2021年， 兩款CAR-T免疫細胞治療產(chǎn)品在國內(nèi)的接連上市，第1張免疫細胞治療處方在三甲醫(yī)院的正式開出，首位接受免疫細胞治療的惡性血液腫瘤患者無癌出院，在短短幾個月內(nèi)接連發(fā)生，給了國人極大的沖擊。人們突然感受到：免疫細胞治療的全新時代恐怕早已開啟，許許多多癌癥患者的預后將被徹底改變。

與此同時，國際著名期刊《細胞療治療》（CYTOTHERAPY）也在6月刊發(fā)出一篇文章[1]，該文章顯示出，隨著自體CAR-T免疫細胞成為多種疾病的標準治療方法，在早期將健康的血液或來自高?；颊叩膯蝹€核細胞（PBMC）儲存起來，會成為獲得用于臨床治療的CAR – T免疫細胞更快捷、更可靠的方式。

CAR-T免疫細胞治療的普及還有哪些問題亟待解決？

目前，全球與國內(nèi)均已經(jīng)有多款CAR-T免疫細胞治療產(chǎn)品通過審批接連上市。2021年7月，華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院周劍峰和肖毅開出一張CAR-T免疫細胞治療淋巴瘤的處方，轟動全國；8月26日，國內(nèi)首例CAR-T免疫細胞治療的淋巴瘤患者在上海瑞金醫(yī)院出院，8月31日，又一位淋巴瘤患者接受免疫細胞治療后在蘇大附一院出院，兩位患者目前體內(nèi)已無癌細胞，癥狀已得到完全緩解。

同一時間，熱搜上更多的則是“120萬一針抗癌新藥”的標題，社會評論大多認為目前的免疫細胞治療價格過于高昂，難以讓尋常百姓真正受益。這意味著，當前免疫細胞的臨床發(fā)展，仍然面臨著許許多多的新挑戰(zhàn)，在這些挑戰(zhàn)中，既有有關于臨床使用的挑戰(zhàn)，也有關于細胞供應的挑戰(zhàn)。

根據(jù)《細胞療治療》（CYTOTHERAPY）刊文所述，在CAR-T免疫細胞治療上，目前至少有四個顯而易見的難點與痛點：

第一，對患者血液的單采收集和對單個核細胞（PBMC）的收集，對臨床機構本身的實驗室及設備調(diào)節(jié)具有較高要求；

第二，即便臨床機構有能力完成單個核細胞的提取與臨時存儲，如何保障每次都100%成功地制造CAR-T免疫細胞也是醫(yī)院或者臨床機構經(jīng)常會遇到的問題；

第三，在重癥患者的治療中，預先化療會影響T細胞的質(zhì)量和功能，從而用這樣的患者的T細胞制成的CAR-T細胞，對疾病的治療能力也會產(chǎn)生折扣。[2-4]

第四，很多患者可能會在等待CAR-T細胞制造的過程中死于疾病本身，或者疾病導致的其他并發(fā)癥。

臨床試驗結果顯示[1]，已經(jīng)上市的CAR-T細胞治療產(chǎn)品都面臨著細胞制造失敗的風險：例如 Yescarta（axicabtagene ciloleucel）的細胞制造失敗率為0.9%， Kymriah（tisagenlecleucel ）的細胞制造失敗率為7.3%，Breyanzi （lisocabtagene maraleucel）的細胞制造失敗率為0.6%。而等待CAR-T細胞治療時患者死亡率也很高，據(jù)報道為1.8 -9.7%。

而這篇文獻同時也指出，如果在CAR - T細胞治療之前患者的免疫細胞（T細胞）等，已經(jīng)被低溫儲存起來，這可能會潛在地加快CAR-T免疫細胞制造的過程與效率，提高治療質(zhì)量，從而消除一些障礙，讓治療的成功率變得更高。

免疫細胞存儲：為CAR-T細胞制造提供可靠來源

提前進行免疫細胞的存儲，首先可以解決前述的第一和第三個問題：血液樣本單采、細胞分離提取以及存儲對醫(yī)院等臨床機構實驗室規(guī)格的要求，以及疾病和治療過程對T細胞質(zhì)量的影響。

在惡性腫瘤發(fā)生前或患者接受多種化療前，將T細胞保存起來，確實可以作為自體CAR -T細胞制造的更可靠和有效的來源。

研究證實，化療前的患者，或者是惡性腫瘤緩解期的患者，又或者是惡性腫瘤發(fā)展前的健康人群，都可以進行T細胞等免疫細胞的預存儲。通過靜脈穿刺收集血液，而后分離出免疫細胞，就能夠?qū)@些健康的免疫細胞進行長期的冷凍保存。

同時，提前存儲免疫細胞還在一定程度上節(jié)約了T細胞分離提取的時間，在一定程度上提高了CAR-T細胞生產(chǎn)的效率，減少了患者的等待時間以及感染風險。

目前，免疫細胞的存儲技術在國際及國內(nèi)上都已經(jīng)非常成熟，從精子、卵子以及干細胞的凍存擴展而來，一些高規(guī)格的臨床級細胞庫及生物樣本庫，都能夠?qū)崿F(xiàn)免疫細胞的商業(yè)化存儲。比如美國的CBR、HealthBanks，國內(nèi)的博雅干細胞庫等。

而關于CAR-T免疫細胞制造的成功率及更高效率的問題，在細胞治療的產(chǎn)業(yè)上游，也出現(xiàn)了全新的解決方案。

細胞制造的自動化：提高CAR-T免疫細胞質(zhì)量及制造成功率的全新解決方案

為什么CAR-T免疫細胞的制造成功率不高？這是因為目前大部分的CAR-T免疫細胞產(chǎn)品都依賴于人工制作。復星國際執(zhí)行董事兼聯(lián)系CEO陳啟宇在接受媒體專訪時表示：“一名CAR-T產(chǎn)品生產(chǎn)線上的合格技術員工的培訓成本就要30萬人民幣。”而即便是如此高昂的人工成本，也畢竟是人工操作，難以避免質(zhì)量的波動、效率的低下。這也成為目前的CAR-T細胞藥物價格極為高昂的一個重要原因。

如何避免細胞制造失敗，同時又提高制造效率？達成這兩點，一方面可以降低CAR-T藥物的價格，另一方面能夠讓治療的有效率更高，直接解決免疫細胞臨床上的最大痛點，因而一直是業(yè)界關注的焦點。

現(xiàn)如今，已經(jīng)有創(chuàng)新性解決方案輸入市場，并給業(yè)內(nèi)提供了答案：即CAR-T細胞的自動化生產(chǎn)。這種自動化的、封閉式的生產(chǎn)方式，不僅使得CAR-T細胞藥物大規(guī)模的生產(chǎn)成為可能，而且CAR-T細胞制造的安全性、有效性更高，成本更低，逐漸被認為是CAR-T細胞治療商業(yè)化發(fā)展的“必經(jīng)之路”。

2018年，著名期刊《生物技術進展》（Biotechnology Advances）發(fā)表的一篇文章中首次提及了國內(nèi)生物科技企業(yè)博雅控股集團專利的封閉式、自動化免疫細胞制造平臺CAR-TXpress™，作為這一領域的代表性技術平臺展現(xiàn)。2021年，全球最大的干細胞產(chǎn)業(yè)博客BioInformant在重點關注免疫細胞存儲的價值以及存儲機構的概況的同時，也提及了這款名為CAR-TXpress™的免疫細胞制造技術平臺。這款全封閉的免疫細胞制備系統(tǒng)，符合CAR-T制備的GMP要求，能夠高效進行CAR-T免疫細胞的大規(guī)模生產(chǎn)，在業(yè)內(nèi)已獲得廣泛關注。這個技術平臺包含了通過FDA 510(k)認證的自動化細胞清洗和配方系統(tǒng)PXP™-LAVARE，及細胞分離處理系統(tǒng)PXP™-1000。據(jù)悉，博雅控股集團利用這些自有的模塊化的技術系統(tǒng)，正在為CAR-T免疫細胞藥物的開發(fā)機構，提供從CMO到CDMO的服務，幫助免疫細胞藥物研發(fā)機構及醫(yī)院等臨床機構提高CAR-T細胞制造效率、降低細胞藥物的生產(chǎn)成本。2021年，東吳證券股份有限公司聯(lián)席首席分析師周新明在行業(yè)會議上表示，經(jīng)測算，在細胞療法CDMO的協(xié)作下，國產(chǎn)的CAR-T產(chǎn)品有機會降到18萬左右，未來甚至可以降到10萬以下。[5]

2021年，CAR-T免疫細胞治療加快了卷席生物技術領域的步伐，臨床應用的拓展、免疫細胞治療藥物的接連上市帶來的是產(chǎn)業(yè)的爆發(fā)，以及對高質(zhì)量細胞來源以及高質(zhì)量細胞制造更為急迫的需求。

隨著免疫細胞存儲觀念的普及，以及自動化、封閉式的細胞存儲及細胞制造全新解決方案在產(chǎn)業(yè)內(nèi)的滲透，CAR-T免疫細胞治療將實現(xiàn)更高質(zhì)量的發(fā)展，讓更多的患者生命得到挽救，生存治療獲得提升，讓更多的家庭受益于可靠的免疫細胞治療產(chǎn)品。

參考文獻：

[1] K. Palen et al. al.Manufacturing chimeric antigen receptor T cells from cryopreserved peripheral blood cells: time for a collect-and-freeze model?  Cytotherapy 00 (2021) 1-6.

https://doi.org/10.1016/j.jcyt.2021.07.015

[2] Lee DW, et al. T cells expressing CD19 chimeric antigen receptors for acute lym-

phoblastic leukaemia in children and young adults: a phase 1 dose-escalation

trial. Lancet 2015;385(9967):517–28.

[3] Shah NN, Fry TJ. Mechanisms of resistance to CAR T cell therapy. Nat Rev Clin

Oncol 2019;16(6):372–85.

[4] Singh N, et al. Early memory phenotypes drive T cell proliferation in patients with

pediatric malignancies. Sci Transl Med 2016;8(320):320ra3.

[5] 分析師談CAR-T療法：未來或降至十萬，三五年后激烈競爭《澎湃新聞》

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