文章備注：
胃腸間質(zhì)瘤（GIST）是一類起源于胃腸道間葉組織的實體腫瘤，早期通過手術(shù)切除有很大的幾率能夠治愈，但不幸的是大多數(shù)患者在發(fā)現(xiàn)時都處于中晚期，手術(shù)治療效果不佳。后來研究人員發(fā)現(xiàn)了引起胃腸間質(zhì)瘤的突變基因，晚期胃腸間質(zhì)瘤的治療進入了靶向藥的時代。
伊馬替尼治療晚期胃腸間質(zhì)瘤存在耐藥現(xiàn)象
目前常用的一線靶向藥物為伊馬替尼，在晚期胃腸間質(zhì)瘤的治療中取得了良好的效果。但不幸的是，在治療一段時間后出現(xiàn)了一個許多靶向藥都會面臨的問題：耐藥。雖然伊馬替尼耐藥后，可以繼續(xù)二線使用舒尼替尼和三線使用瑞戈非尼，但由于晚期胃腸間質(zhì)瘤的KIT/PDGFRA基因，其突變模式非常復(fù)雜，隨著治療線數(shù)的增加，同一個耐藥的患者體內(nèi)，有可能同時存在多個不同的腫瘤；對于轉(zhuǎn)移的晚期患者，可能每個轉(zhuǎn)移灶的腫瘤突變都不一樣，導(dǎo)致現(xiàn)有的一、二、三線藥物僅對KIT/PDGFRA的部分突變位點有效，并且還會產(chǎn)生相對較大的副作用。要解決胃腸間質(zhì)瘤耐藥問題，任重而道遠(yuǎn)。
胃腸間質(zhì)瘤的二線治療出現(xiàn)新選擇
這時靶向藥瑞派替尼的出現(xiàn)承擔(dān)起了這個治療任務(wù)。
瑞派替尼一種新型的“開關(guān)控制”抑制劑。與傳統(tǒng)的 TKI（酪氨酸激酶抑制劑）的作用機制不同，瑞派替尼直接靶向激酶的開關(guān)口袋并與其結(jié)合，這樣就阻止了開關(guān)口袋再與活化環(huán)結(jié)合，同時瑞派替尼還會與活化環(huán)有相互作用，穩(wěn)定活化環(huán)，使 KIT 激酶穩(wěn)定在非活化的構(gòu)型，最終阻斷信號傳導(dǎo)，成功抑制腫瘤細(xì)胞增殖，對各種KIT/PDGFRA基因突變都具有良好的抑制作用。瑞派替尼的這種獨特的雙重作用機制，成功解決了伊馬替尼等靶向藥耐藥后無藥可醫(yī)的問題。
INVICTUS Ⅲ期研究顯示，接受瑞派替尼治療的患者疾病進展或死亡風(fēng)險降低了85%，中位PFS為6.3個月，而安慰劑組為僅1.0個月。更令人振奮的是，在INTRIGUEⅠ期研究中，瑞派替尼用于二線治療的中位PFS為10.7個月，ORR為19.4%，顯示出往前線推進的巨大潛力。目前最新發(fā)布的CSCO指南也已將瑞派替尼推薦可以作為二線治療的選擇之一。瑞派替尼也正在進一步探索用于二線胃腸間質(zhì)瘤患者的治療，全球Ⅲ期臨床研究已完成患者入組，預(yù)計在今年可發(fā)布相關(guān)數(shù)據(jù)。
瑞派替尼治療胃腸間質(zhì)瘤安全性也有保證
一個新藥應(yīng)用于臨床，其安全性至關(guān)重要。INVICTUS研究也測試了瑞派替尼的安全性，結(jié)果顯示瑞派替尼的安全性良好，所引起的副作用大多比較輕微（1~2級）。
根據(jù)患者的報告，他們的總體健康和總體生活質(zhì)量評估隨著時間的推移而保持不變。對于脫發(fā)和掌跖紅腫綜合征，試驗表明這些事件一般不會逐步惡化，且可以控制，不會對功能、整體健康和生活質(zhì)量產(chǎn)生負(fù)面影響。
總的來說，瑞派替尼作為目前全球唯一的酪氨酸激酶“開關(guān)控制”抑制劑，打破了晚期胃腸道間質(zhì)瘤治療的嚴(yán)峻形勢和耐藥困局，為患者的二線治療提供了新選擇，為胃腸間質(zhì)瘤患者獲得更長的生存時間和更好的生命質(zhì)量帶來新的希望，也給臨床醫(yī)生治療胃腸間質(zhì)瘤患者，尤其是晚期患者，提供了有力的武器。
參考文章
胃腸間質(zhì)瘤靶向藥物的治療藥物監(jiān)測中國專家共識 (cnki.net)
【綜述】KIT/PDGFRA抑制劑靶向治療胃腸間質(zhì)瘤（GIST）的研究進展|顯子|pdgfra|受體|激酶|gist_網(wǎng)易訂閱 (163.com)
https://mp.weixin.qq.com/s/w76jw_hwXBtK7zXA9inm3Q
https://www.liangyihui.net/doc/52954
https://mp.weixin.qq.com/s/BHUl1arAdXyubAdPd4jPKA
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