胰島素瘤（lusulinoma）為胰島b細(xì)胞腫瘤，亦稱內(nèi)源性高胰島素血癥，占胰島細(xì)胞腫瘤的70～75％。大多數(shù)為良性，惡性者占10～16％。nicholis于1902年首先在尸檢中發(fā)現(xiàn)胰島素瘤。臨床表現(xiàn)為胰島素過多或低血糖綜合征；1920年roscose graham首先用切除胰島素瘤治療“自發(fā)性低血糖”獲得成功。本病的確切發(fā)病率不很清楚，國外一些作者報(bào)道，其發(fā)病率占1/800～1/1000，mayo醫(yī)院的材料為1/234；我國文獻(xiàn)報(bào)道已超過500例。胰島素瘤可發(fā)生于任何年齡，但多見于青、中年，約74.6％的病人發(fā)生于20～59歲。男性多于女性，男女之比為1.4～2.1。

【診斷】

胰島素瘤根據(jù)典型的whipple三聯(lián)癥診斷多無困難，即：

①自發(fā)性周期性發(fā)作低血糖癥狀、昏迷及其精神神經(jīng)癥狀，每天空腹或勞動(dòng)后發(fā)作者；

②發(fā)作時(shí)血糖低于2.78mmol/l；

③口服或靜脈注射葡萄糖后，癥狀可立即消失。但是，有些病人的癥狀并不典型，可做血糖測定、胰島素測定、甲磺丁脲（d860）激發(fā)試驗(yàn)、胰高血糖素實(shí)驗(yàn)、l-亮氨酸試驗(yàn)、鈣劑激發(fā)試驗(yàn)、血清c-肽測定等都對(duì)胰島素瘤的診斷有幫助，并有助于排除其他低血糖的原因。

由于胰島素瘤瘤體較小，位置不恒定，可做b超、電子計(jì)算機(jī)斷層掃描（ct）、核磁共振（mri）、腹腔動(dòng)脈造影、選擇性門靜脈系統(tǒng)分段取血（spvs）、選擇性動(dòng)脈注射美藍(lán)等定位診斷技術(shù)的檢查，可正確判斷腫瘤的位置。

【治療措施】

胰島素瘤的診斷一經(jīng)明確，均應(yīng)及早手術(shù)治療，切除腫瘤。因?yàn)殚L期共存反復(fù)發(fā)作低血糖昏迷，可使腦組織，尤其是大腦造成不可逆的損害。

1.手術(shù)治療

麻醉采用全身麻醉或持續(xù)硬膜外阻滯麻醉。切口選用左上腹旁正中切口或上腹部弧形切口，青島市立醫(yī)院采用mason切口，據(jù)報(bào)道顯露很好。無論術(shù)前檢查中是否已確定腫瘤部位，術(shù)中均應(yīng)仔細(xì)全面地探查整個(gè)胰腺，了解腫瘤的部位、大小、數(shù)目、深淺以及有無肝臟轉(zhuǎn)移。為此，應(yīng)作kocher切口，游離十二指腸和胰頭部；切開胰體、尾部上、下緣腹膜，游離胰體、尾部；沿腸系膜上血管切開并分離腹膜后組織，以探查胰腺鉤突部；必要時(shí)還需探查有無異位胰腺。術(shù)中b超結(jié)合手術(shù)探查，可使探查更為準(zhǔn)確。手術(shù)方式應(yīng)視腫瘤部位、數(shù)目而定：

（1）單純腫瘤切除術(shù)：對(duì)淺表、體積小、單發(fā)的良性胰島素瘤，行單純腫瘤切除即可。

（2）胰體尾部切除術(shù)：當(dāng)腫瘤位于胰腺體、尾部、體積較大較深、多發(fā)或良、惡性難以鑒別者，可行胰體、尾部切除術(shù)。

（3）胰頭部的良性胰島素瘤，可采用楔形切除法，但切緣應(yīng)距腫瘤0.5～1cm。術(shù)中應(yīng)避免損傷胰管。一旦損傷胰管，應(yīng)行胰腺空腸roux-y吻合術(shù)；如果胰管與膽總管均被損傷，則應(yīng)行胰十二指腸切除術(shù)。

（4）對(duì)于雖經(jīng)全面、仔細(xì)探查而仍找不到腫瘤者，可行盲目胰體尾部切除術(shù)，因?yàn)橐葝u素瘤位于體尾部者占2/3以上。近年來許多人則采用漸進(jìn)式胰尾部切除術(shù)，其方法為：由胰尾部開始分段切除，每切一次均送冰凍切片檢查及測血糖和血胰島素含量。如冰凍切片已證實(shí)為胰島素瘤，而血糖仍低，血胰島素含量不降，就可能為多發(fā)性腫瘤，應(yīng)繼續(xù)切除部分胰腺組織，直至血糖水平升高、血胰島素含量下降，方可停止手術(shù)。對(duì)這種隱匿的胰島素瘤，一般不主張行全胰切除術(shù)。

（5）如果病理檢查證實(shí)為胰島細(xì)胞增生，往往需要切除80%以上的胰腺組織。

（6）手術(shù)中注射事項(xiàng)：①術(shù)中強(qiáng)調(diào)無糖輸液和隨時(shí)監(jiān)測血糖的變化。②腫瘤組織全部切除后，血糖可比未切除前升高2倍，未見升高者需等待90分鐘后才能認(rèn)為腫瘤未完全切除。③有時(shí)病理切片對(duì)良、惡性胰島素瘤也很難鑒別，這時(shí)應(yīng)仔細(xì)檢查有無肝臟或胰周淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，若有轉(zhuǎn)移即為惡性腫瘤。

（7）術(shù)后處理：①術(shù)后5天內(nèi)每日測定血糖和尿糖，部分病人可出現(xiàn)術(shù)后高血糖，且有尿糖，可通過調(diào)節(jié)葡萄糖液的輸入量和速度來控制，少數(shù)病人需用胰島素控制。一般可在15～20天內(nèi)下降。②部分病人在腫瘤切除術(shù)后癥狀重新出現(xiàn)，可能為多發(fā)性腫瘤術(shù)中有遺漏或術(shù)后腫瘤再生。③術(shù)后常見并發(fā)癥有胰瘺、假性胰腺囊腫、術(shù)后胰腺炎、膈下感染等。

2.非手術(shù)治療

（1）對(duì)少數(shù)不能手術(shù)的病人，可長期服用氯苯甲嗪（diazoxide），以抑制胰島素的分泌。增加餐次、多吃糖類也可緩解低血糖癥狀。

（2）對(duì)于惡性腫瘤，或已有肝轉(zhuǎn)移者，可采用二氧偶氮（nitrogen dioxide）或鏈脲霉素（streptozotocin），該藥對(duì)胰腺b細(xì)胞有選擇性損害，對(duì)轉(zhuǎn)移性胰島細(xì)胞癌也有一定療效。左旋門冬酰氨酶（l-asparaginase）、鏈黑霉素（streptonigrin）對(duì)惡性胰島素瘤也有作用。

【病理改變】

胰島素瘤多數(shù)為單發(fā)，約占91.4%，少數(shù)為多發(fā)性。瘤體一般較小，直徑在1～2.5cm者占82%左右。位于胰腺頭部者17.7%，體部35%，尾部占36%，異位胰島素瘤的發(fā)生率不足1%。

肉眼觀察胰島素瘤表面光滑，呈圓形或橢圓形，偶為不規(guī)則形。一般呈粉紅色或暗紅色，邊界清楚，質(zhì)略硬。腫瘤細(xì)胞含胰島素，大約每克瘤組織含10～30iu，多者達(dá)100iu（正常胰腺組織每克含胰島素1.7iu）。鏡下觀察：瘤細(xì)胞呈多角形，細(xì)胞界限模糊，胞漿稀疏較透亮；細(xì)胞核圓形或橢圓形，大小一致，染色質(zhì)均勻細(xì)致，核仁一般不易見到；瘤細(xì)胞成團(tuán)排列，與毛細(xì)血管關(guān)系密切，呈小結(jié)節(jié)或島狀；瘤細(xì)胞亦可呈腺腔樣排列，呈菊形團(tuán)狀，腺腔內(nèi)有時(shí)可見紅染分泌物，細(xì)胞多為柱狀，核在基底部；瘤細(xì)胞還可呈片狀分布。瘤細(xì)胞在電鏡下可見其分泌顆粒具有b顆粒特征。胰島素瘤可為良性或惡性，單純從細(xì)胞形態(tài)上有時(shí)難以確認(rèn)，最可靠的指標(biāo)是有無轉(zhuǎn)移。

胰島素瘤引起的臨床癥狀與血中胰島素的水平升高有關(guān)，但更重要的是胰島素的分泌缺乏正常的生理反饋調(diào)節(jié)，而不單純是胰島素分泌過多。在生理?xiàng)l件下，正常的血糖濃度是由胰島素和胰高血糖素調(diào)節(jié)維持的。血糖濃度下降時(shí)，胰高血糖素分泌增加，胰島素的分泌則受到抑制，當(dāng)血糖降至1.94mmol/l，胰島素分泌幾乎完全停止。但在胰島素瘤病人，這種正常的生理反饋機(jī)制全部喪失，瘤細(xì)胞仍持續(xù)地分泌胰島素，因而發(fā)生低血糖。人體腦細(xì)胞的代謝活動(dòng)幾乎只能用葡萄糖而不能利用糖原供給熱量，故當(dāng)血糖下降時(shí)，就首先影響腦細(xì)胞代謝，而出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如嗜睡、神志恍惚，甚至昏迷等。

【臨床表現(xiàn)】

胰島素瘤的典型臨床表現(xiàn)為：①陣發(fā)性發(fā)作的低血糖或昏迷、精神神經(jīng)癥狀；②發(fā)作時(shí)血糖低于2.78mmol/l；③口服或靜脈注射葡萄糖后，癥狀立即消失。這三項(xiàng)稱為whipple三聯(lián)征或胰島素瘤三聯(lián)癥。低血糖癥狀多于清晨、空腹、勞累后或情緒緊張時(shí)發(fā)作，間隔時(shí)間為數(shù)日、數(shù)周或數(shù)月發(fā)作1次不等。但并非所有病人都有非常典型的癥狀，有的表現(xiàn)為慢性的低血糖癥狀，如性格改變、記憶力減退、步態(tài)不穩(wěn)、視物不清，有時(shí)出現(xiàn)狂躁、幻覺、行為異常，以至被誤診為精神病。通常胰島素瘤病人可呈現(xiàn)4組癥狀：

1.交感神經(jīng)興奮的表現(xiàn)

為低血糖引起的代償性反應(yīng)，如面色蒼白、四肢發(fā)涼、出冷汗、心悸、手顫腿軟。

2.意識(shí)障礙

因低血糖所致腦細(xì)胞缺乏葡萄糖引起，如精神恍惚、啫睡、昏迷等；也可表現(xiàn)為頭腦不清、反應(yīng)遲鈍、智力減退等。

3.精神異常

為低血糖反復(fù)發(fā)作，大腦皮層受到進(jìn)一步抑制的結(jié)果，癥狀多種多樣，嚴(yán)重者有明顯的精神癥狀，有時(shí)被誤診為精神病病人，或病人反復(fù)就診于精神病院。

4.顳葉癲癇

與癲癇大發(fā)作相似，為最嚴(yán)重的精神神經(jīng)癥狀，發(fā)作時(shí)知覺喪失、牙關(guān)緊閉、四肢抽搐、大小便失禁。

【輔助檢查】

一.化驗(yàn)室檢查

1.空腹血糖測定

禁食15小時(shí)，空腹血糖在2.78mmol/l以下者，可確診為胰島素瘤。對(duì)一些輕癥病人，禁食可延長至24～48小時(shí)以上，以誘時(shí)發(fā)作。本病病人多在禁食15～36小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)低血糖癥狀，如果禁食60～72小時(shí)仍不發(fā)作，可排除胰島素瘤。

2.胰島素測定

測定病人的空腹或發(fā)作時(shí)周圍靜脈血胰島素水平,是確診為胰島素瘤的直接依據(jù)。正常人空腹周圍血胰島素水平為5～30μu/ml，平均低于24μu/ml。本病病人不僅胰島素水平顯著升高，即使在低血糖狀態(tài)下胰島素水平仍然高（可達(dá)100～200μu/ml），為本病最特異試驗(yàn)。

除了空腹測定外，還可在手術(shù)中經(jīng)門靜脈取血測定胰島素，方法為：手術(shù)中在辦理輸葡萄糖液前用細(xì)針穿刺門靜脈主干取血，測定血糖和胰島素水平。如門靜脈主干血的胰島素大于100μu/ml時(shí)，應(yīng)考慮有胰島素瘤存在的可能，如胰島素值大于200μu/ml，可診斷為胰島素瘤。此法在診斷上的特異性優(yōu)于周圍靜脈血所測定的結(jié)果；也可用于判斷胰島素瘤是否已切除完全。

3.空腹周圍靜脈血胰島素濃度與葡萄糖濃度的比值（iri/g）診斷法

病人禁食15～72小時(shí)，再檢測周圍靜脈血胰島素和葡萄糖水平，并計(jì)算胰島素（iri）和葡萄糖（g）比值。正常人iri/g小于0.3；如大于0.3可診斷胰島素瘤。本方法比單獨(dú)測定胰島素或血糖更為準(zhǔn)確。

4.甲磺丁脲（d860）激發(fā)試驗(yàn)

甲磺丁脲可刺激胰島釋放胰島素，產(chǎn)生持續(xù)3～5小時(shí)的低血糖。

（1）靜脈法：早晨空腹抽血測血糖后，靜脈注射甲磺丁脲（20～25mg/kg體重，溶于20ml生理鹽水中），于注射后5、15、30、45、60分鐘各測血糖1次，第2、3小時(shí)每半小時(shí)測血糖1次，觀察血糖變化。正常人在用藥后半小時(shí)血糖達(dá)最低值，1.5～2小時(shí)恢復(fù)正常。胰島素瘤病人注藥后5～15分鐘出現(xiàn)明顯低血糖，且2～3小時(shí)后低血糖仍不恢復(fù)。

（2）口服法：口服甲磺丁脲和碳酸氫鈉各2g，然后每半小時(shí)測血糖1次，連續(xù)5小時(shí)。正常人于服藥后1～3小時(shí)內(nèi)血糖達(dá)最低值；胰島素瘤病人可早期出現(xiàn)血糖最低值，且持續(xù)3～5小時(shí)血糖不回升，血漿胰島素含量增高。

進(jìn)行甲磺丁脲試驗(yàn)時(shí)應(yīng)注意以下幾點(diǎn)：①對(duì)d860不敏感者可出現(xiàn)假陰性；②空腹血糖低于2.78mmol/l時(shí)不宜做此試驗(yàn)；③肝硬變病人可能引起低血糖昏迷。

5.胰高血糖素試驗(yàn)

靜脈注射胰高血糖素1mg，每30分鐘測血糖和血漿胰島素水平。30分鐘內(nèi)血糖迅速升高，而胰島素濃度下降；注射后1～1.5小時(shí)血糖降至正常，2小時(shí)后出現(xiàn)低血糖，而胰島素含量升高。如果血糖低于2.5mmol/l，胰島素＞100μu/ml，即可明確診斷。正常人無低血糖表現(xiàn)。本試驗(yàn)陽性率達(dá)80%，且較甲磺丁脲法安全，準(zhǔn)確性更大。

6.胰島素原與胰島素比值測定

正常人胰島素原與胰島素的比值不超過25%；而胰島素瘤病人的比值增高；有惡性變時(shí)更加顯著。

7.其他試驗(yàn)

l-亮氨酸試驗(yàn)、鈣劑激發(fā)試驗(yàn)、血清c-肽測定等都對(duì)胰島素瘤的診斷有幫助，并有助于排除其他低血糖的原因。

二.定位檢查

1.無創(chuàng)性檢查

（1）b超：由于b超檢查具有簡便、無創(chuàng)和費(fèi)用低廉等優(yōu)點(diǎn)，有一定的應(yīng)用價(jià)值。mayo醫(yī)院報(bào)道一組胰島素瘤病人，術(shù)前b超的定位診斷率為59%。而michigan大學(xué)報(bào)道的陽性率僅為25%。因此，不能單純依靠b超進(jìn)行胰島素瘤的術(shù)前定位診斷。

（2）電子計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography,ct）：在胰島素瘤的定位診斷中，ct是最廣泛應(yīng)用的無創(chuàng)性檢查方法，且增強(qiáng)掃描比平掃的敏感性更高，能更好地了解腫瘤與胰腺、膽總管之間的關(guān)系。但是各家報(bào)道的陽性率也有很大差異，broughan、dunnick報(bào)道ct對(duì)胰島素瘤的定位診斷率大于60%，而mayo醫(yī)院的資料是35%，vinik等報(bào)道僅為15%。

（3）核磁共振（magnetic resonance imaging,mri）：隨著核磁共振檢查的逐步推廣，也已開始用于胰島細(xì)胞瘤的定位診斷。由于本項(xiàng)技術(shù)開展較晚。而胰島素瘤又十分少見，故目前尚無大宗檢查應(yīng)用報(bào)道，一般認(rèn)為其敏感性與ct相仿。

2.有創(chuàng)性檢查

（1）選擇性腹腔動(dòng)脈造影：由于胰島素瘤含有豐富的血供，通過高選擇性腹腔動(dòng)脈造影（脾動(dòng)脈或胃十二指腸動(dòng)脈），能清楚地顯示腫瘤的位置，尤其是結(jié)合運(yùn)用數(shù)字減影（digital substraction angiography,dsa）等新技術(shù)，可使準(zhǔn)確定位率更高。多數(shù)作者報(bào)道腹腔動(dòng)脈造影對(duì)于胰島素瘤的定位診斷率達(dá)80%（fraker和norton84%,fulton等88%），但也有的稍低一些，僅為52%。

（2）經(jīng)皮肝穿刺門靜脈系統(tǒng)置管分段取血（percutaneous transhepatic portal catheterization sampling,ptpc）測胰島素：本方法又稱選擇性門靜脈系統(tǒng)分段取血（selective portal venous sampling，spvs）其方法是經(jīng)皮經(jīng)肝穿刺肝內(nèi)門靜脈分支，并將導(dǎo)管插入至脾靜脈，分段抽取胰腺引流血管的血，測量其胰島素含量。將各段的測值作一曲線，激素峰值所在的區(qū)段就是腫瘤的位置所在。應(yīng)用ptpc判斷腫瘤部位具有很高的符合率，vinik和roche等報(bào)道其定位符合率分別為81%和95%，而fraker和norton的資料則達(dá)到100%。國內(nèi)曾憲九等自1981年開始應(yīng)用此法定位胰島素瘤，檢測的6例病人均獲得成功。

（3）術(shù)中b超：本方法對(duì)于位于胰腺頭部、位置深、體積小的腫瘤的診斷尤為適用。胰島細(xì)胞瘤9islet cell tumor）容易與周圍的胰腺實(shí)質(zhì)相區(qū)別；也有助于識(shí)別腫瘤與周圍大血管、胰腺管和膽總管之間的關(guān)系。grant等對(duì)36例胰島素瘤病人進(jìn)行術(shù)中b超檢查，定位診斷率為90%。

（4）選擇性動(dòng)脈注射美藍(lán)（selective arterial methylene blue injection）：由于胰島細(xì)胞腫瘤能選擇性地結(jié)合美藍(lán)等生物染料，通過動(dòng)脈或靜脈注射美藍(lán)，有助于尋找胰島素瘤的所在部位。fedorak等介紹在手術(shù)當(dāng)天早上進(jìn)行超選擇性腹腔動(dòng)脈插管，將一根5.0f號(hào)動(dòng)脈造影管留置在胃十二指腸動(dòng)脈或脾動(dòng)脈。術(shù)中將2ml消毒美藍(lán)快速注入導(dǎo)管，15秒鐘內(nèi)整個(gè)動(dòng)脈供血范圍內(nèi)的組織全被染成藍(lán)色，2分鐘后，腫瘤以外的正常胰腺組織均已褪色，而腫瘤部位的染色可持續(xù)15分鐘以上。cordon報(bào)道從周圍靜脈滴注美藍(lán)（5ml/kg體重），溶于1000ml糖鹽水內(nèi)，半小時(shí)注完，1小時(shí)后觀察，正常胰腺組織染色淺藍(lán)色，腫瘤則為深紅藍(lán)色。但國內(nèi)少數(shù)單位進(jìn)行類似檢查，卻未能取得類似結(jié)果。（實(shí)習(xí)編輯：曉東）