巨噬細(xì)胞是免疫反應(yīng)中的下游效應(yīng)關(guān)鍵的執(zhí)行者，在癌癥發(fā)生過程中，巨噬細(xì)胞同樣對(duì)于腫瘤微環(huán)境中的炎癥反應(yīng)具有重要的影響。近年來開發(fā)出的各類抗腫瘤療法（化療，放射性治療，靶向藥物，免疫療法等）其最終的效應(yīng)大多是通過腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（Tumor Associated Macrophages，TAM）的功能實(shí)現(xiàn)的。由于化療與放療可能會(huì)對(duì)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生雙面面的影響（好的方面：促進(jìn)腫瘤的清除；壞的方面：耐藥性等）。因此，對(duì)TAM的深入了解對(duì)于我們發(fā)展腫瘤治療手段是十分必要的。
最近，來自意大利的科學(xué)家Alberto Mantovani與Paola Allavena針對(duì)TAM的相關(guān)研究進(jìn)展做了比較全面的介紹，相關(guān)文章刊登在最近一期的《Journal of Experimental Medicine》雜志上。
總述
總得來講，腫瘤微環(huán)境中遍布著大量的巨噬細(xì)胞（TAM），它們與腫瘤細(xì)胞，腫瘤干細(xì)胞，表皮細(xì)胞，成纖維細(xì)胞以及T/B細(xì)胞，NK細(xì)胞等存在高度的相互作用。雖然理論上講巨噬細(xì)胞具有消滅腫瘤的能力，然而不斷有實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明TAM促進(jìn)了腫瘤的惡化。
在腫瘤生長(zhǎng)過程中TAM會(huì)發(fā)生大量的浸入，這一過程早就被認(rèn)為是由單核細(xì)胞的聚集與增殖機(jī)制所調(diào)控的。然而最近在小鼠中的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)：許多組織中的巨噬細(xì)胞增殖事實(shí)上是獨(dú)立于其骨髓細(xì)胞的。這一發(fā)現(xiàn)使得我們需要重新審視腫瘤微環(huán)境中TAM的來源以及其穩(wěn)態(tài)調(diào)控的機(jī)制。一些研究認(rèn)為TAM的穩(wěn)態(tài)是由局部組織的單核細(xì)胞的增殖所調(diào)控的，然而另外一些研究則認(rèn)為循環(huán)流動(dòng)的單核細(xì)胞是TAM的來源。
彈性與多樣性是巨噬細(xì)胞類型的兩大特點(diǎn)。目前的研究認(rèn)為單核細(xì)胞主要由兩類構(gòu)成：炎癥性單核細(xì)胞（inflammatory monocytes）以及巡邏性單核細(xì)胞（patroling monocytes）。在進(jìn)入腫瘤微環(huán)境成為TAM的過程中，趨化因子CCL2-CCR2信號(hào)通路扮演了十分重要的角色。
在穩(wěn)態(tài)情形下，單核細(xì)胞分布在身體的不同部位，并且根據(jù)需要分化出不同的形態(tài)與功能特征。最近的一些研究人員對(duì)其內(nèi)在的分子機(jī)制進(jìn)行了深入研究。例如，GATA-6被認(rèn)為條控了腹腔巨噬細(xì)胞的生成，SPI-C對(duì)于脾臟紅髓部的巨噬細(xì)胞分化具有重要作用，等等。
而在遇到外界刺激的情形下（例如微生物入侵，組織損傷，細(xì)胞因子信號(hào)以及代謝產(chǎn)物等），單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞則會(huì)經(jīng)歷“功能重建”的過程。類似于CD4+ T細(xì)胞，巨噬細(xì)胞也分為M1，M2類型，分別參與了Th1與Th2的免疫效應(yīng)過程。
特殊的是，局部組織以及腫瘤也會(huì)對(duì)巨噬細(xì)胞的功能產(chǎn)生影響。它們主要通過一些特定的細(xì)胞因子（比如TGF-b，CSF-1等）起到影響巨噬細(xì)胞的作用。鑒于巨噬細(xì)胞在腫瘤發(fā)生中的重要作用，我們需要對(duì)其功能的實(shí)現(xiàn)以及調(diào)控機(jī)制做深入的研究，以期尋找新的抗腫瘤靶點(diǎn)。
癌癥療法的"陰-陽"兩面
圍繞癌細(xì)胞進(jìn)行的癌癥療法通過直接影響TAM的活性，或者通過調(diào)整腫瘤微環(huán)境的狀態(tài)，起到影響其功能的目的。然而，TAM有時(shí)會(huì)促進(jìn)癌癥的清除，而有時(shí)則會(huì)加速癌癥的惡化與病人的耐藥性。
化療
不可否認(rèn)的是，在臨床上化療手段確實(shí)有“兩面”的效果。雖然其內(nèi)在的機(jī)制至今仍不完全清楚，但很多研究都指出免疫細(xì)胞，尤其是TAM參與了這一過程。理論上，化學(xué)藥物通過阻斷腫瘤細(xì)胞的增殖或存進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡起到遏制腫瘤發(fā)生的目的，然而這卻無意中引發(fā)了“組織損傷”。機(jī)體會(huì)將這種腫瘤特異性的損傷誤認(rèn)為正常組織的受損，然后不可避免地啟動(dòng)由TAM主導(dǎo)的組織損傷修復(fù)機(jī)制。而這一效應(yīng)的結(jié)果則是腫瘤會(huì)快速增長(zhǎng)，并且患者會(huì)出現(xiàn)抗腫瘤化學(xué)治療的耐藥性。
靶向治療
不論靶向藥物設(shè)計(jì)的多么精準(zhǔn)，在實(shí)踐中它們還是會(huì)有意無意地影響免疫反應(yīng)。Imatinib就是典型的其中一種靶向藥物。在胃腸道間質(zhì)瘤中，患者腫瘤組織中會(huì)有強(qiáng)烈的M1型的TAM反應(yīng)，這對(duì)于腫瘤的清除很有效（雖然在其它腫瘤中并沒有出現(xiàn)）。但在小鼠模型中，經(jīng)過Imatinib治療后，該藥物通過抑制CSF1R-CSF1信號(hào)通路降低了TAM的數(shù)量，同時(shí)通過上調(diào)C/EBP信號(hào)通路將M1型的TAM反應(yīng)轉(zhuǎn)變?yōu)镸2型的TAM反應(yīng)。這種反應(yīng)也出現(xiàn)在接受Imatinib治療的患者身上。這一結(jié)果表明Imatinib間接地抑制了TAM清除腫瘤的能力。
放射性治療
經(jīng)過放射后，大量的髓系淋巴細(xì)胞增殖，同時(shí)釋放大量炎性信號(hào)（IL-1）以及免疫抑制信號(hào)（TGF-b）。而不幸的是，巨噬細(xì)胞的大量聚集會(huì)導(dǎo)致腫瘤的復(fù)發(fā)。這與化療后TAM引導(dǎo)的組織損傷修復(fù)情形十分相似。
巨噬細(xì)胞靶向修復(fù)
目前有兩類常用的用于靶向修復(fù)單核細(xì)胞：抑制其聚集/直接殺傷；再教育（reeducation）。TAM的柔性使得可以設(shè)計(jì)合適的方法對(duì)其進(jìn)行重置，從而變?yōu)榭鼓[瘤的有效武器。其中一類有效的刺激因子為IFN-γ，它是一類Th1細(xì)胞因子。臨床上的實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)IFN-γ對(duì)于引導(dǎo)卵巢癌免疫反應(yīng)療效顯著，而且沒有明顯副作用。
另外，如一些細(xì)菌類似物，TLR的激活劑等也在臨床前與臨床的試驗(yàn)中。一種完全人源化的CD40阻斷型抗體CD40配合化療在治療胰腺癌病人的臨床試驗(yàn)中效果顯著。在小鼠胰腺癌模型中，CD40阻斷型抗體能夠有效提高APC表面MHC-II與CD86的表達(dá)量。在其它方面，有一些趨化因子可以促進(jìn)巨噬細(xì)胞向腫瘤微環(huán)境中遷移。(實(shí)習(xí)編輯:張曉雪)
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