腸癌，這個(gè)悄然潛伏在人群中的健康殺手，近年來發(fā)病率不斷攀升，嚴(yán)重威脅著人們的生命健康。據(jù)統(tǒng)計(jì)，在全球范圍內(nèi)，腸癌已成為第三大常見惡性腫瘤。隨著醫(yī)學(xué)的不斷進(jìn)步，免疫治療作為一種新興的癌癥治療手段，為眾多癌癥患者帶來了新希望，然而，對(duì)于占比高達(dá) 95% 的錯(cuò)配修復(fù)正常（pMMR）腸癌患者而言，免疫治療的效果卻不盡如人意，他們?nèi)缤幻\(yùn)遺忘的角落，在病痛中苦苦掙扎。

好在，中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院楊孜歡領(lǐng)銜的研究團(tuán)隊(duì)，經(jīng)過不懈努力，在著名期刊《Science Translational Medicine》上發(fā)表了一項(xiàng)足以改寫腸癌治療格局的重要研究成果。他們宛如智慧的偵探，層層抽絲剝繭，首次揭開了去乙?；?SIRT2 調(diào)節(jié)腸癌免疫逃逸的神秘面紗，并證實(shí)抑制 SIRT2 活性，極有可能成為改善免疫治療對(duì) pMMR 腸癌療效的全新且有效的方法。這一發(fā)現(xiàn)，恰似一道璀璨的曙光，穿透了籠罩在 pMMR 腸癌患者頭頂?shù)年庼?，為他們照亮了康?fù)的希望之路。

一、探尋腸癌 “弱點(diǎn)”，SIRT2 浮出水面

為了精準(zhǔn)找到腸癌的 “命門”，研究團(tuán)隊(duì)首先對(duì) 95 例未接受術(shù)前化療或放療的 II/III 期腸癌患者的腫瘤和正常組織，展開了全面而深入的蛋白質(zhì)組學(xué)分析。這一過程，就像是在浩渺的宇宙中尋找一顆獨(dú)特的星星，難度極大。但研究人員憑借著堅(jiān)韌不拔的毅力和先進(jìn)的技術(shù)手段，在眾多的蛋白質(zhì)中，敏銳地捕捉到了一些關(guān)鍵線索。

在腫瘤組織中顯著上調(diào)且與總生存預(yù)后不良緊密相關(guān)的蛋白里，去乙酰化酶 SIRT2 猶如一顆突兀的 “釘子”，引起了研究人員的高度關(guān)注。它是唯一一個(gè)在不同數(shù)據(jù)集中均穩(wěn)定出現(xiàn)的蛋白，這種 “穩(wěn)定性” 絕非偶然，背后必然隱藏著重大秘密。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，與錯(cuò)配修復(fù)缺陷（dMMR）腸癌組織和細(xì)胞系相比，pMMR 腸癌細(xì)胞的 SIRT2 表達(dá)水平明顯更高。這一發(fā)現(xiàn)，仿佛是在黑暗中點(diǎn)亮了一盞明燈，暗示著 SIRT2 與腸癌對(duì)免疫治療的不佳反應(yīng)之間，存在著千絲萬縷的聯(lián)系。

不僅如此，后續(xù)研究還揭示了一個(gè)更為關(guān)鍵的信息：在 pMMR 腸癌中，SIRT2 表達(dá)水平與 CD8 陽性 T 細(xì)胞浸潤呈顯著負(fù)相關(guān)。CD8 陽性 T 細(xì)胞，堪稱免疫系統(tǒng)中的 “精英殺手”，能夠精準(zhǔn)識(shí)別并消滅癌細(xì)胞。然而，當(dāng) SIRT2 高表達(dá)時(shí)，就如同給這些 “殺手” 設(shè)置了重重障礙，阻礙了它們向腫瘤部位的浸潤，使得癌細(xì)胞得以在體內(nèi)肆意生長(zhǎng)、擴(kuò)散。而在 dMMR 腸癌中，則不存在這種相關(guān)性。種種跡象表明，SIRT2 在 pMMR 腸癌的發(fā)生、發(fā)展以及免疫逃逸過程中，扮演著至關(guān)重要的角色，極有可能是治療腸癌的一個(gè)極具潛力的關(guān)鍵靶點(diǎn)。

二、抑制 SIRT2，激活免疫系統(tǒng) “反擊戰(zhàn)”

既然鎖定了 SIRT2 這個(gè) “嫌疑目標(biāo)”，研究團(tuán)隊(duì)迅速展開行動(dòng)，深入探索敲除癌細(xì)胞 SIRT2 編碼基因或使用 AGK2 抑制 SIRT2 活性后，會(huì)對(duì)免疫系統(tǒng)和癌細(xì)胞產(chǎn)生怎樣的影響。

在體外實(shí)驗(yàn)的微觀世界里，研究人員驚喜地發(fā)現(xiàn)，當(dāng) SIRT2 被抑制后，CD8 陽性 T 細(xì)胞仿佛被注入了一劑 “強(qiáng)心針”，其遷移、增殖和活性均顯著增加。這表明，SIRT2 的抑制能夠有效解除對(duì) CD8 陽性 T 細(xì)胞的束縛，讓這些 “免疫戰(zhàn)士” 重新煥發(fā)出強(qiáng)大的戰(zhàn)斗力。雖然 SIRT2 抑制在一定程度上限制了腸癌細(xì)胞的增殖，但當(dāng) CD8 陽性 T 細(xì)胞參與其中時(shí)，抗腫瘤作用更是得到了大幅增強(qiáng)，二者猶如默契的搭檔，攜手對(duì)癌細(xì)胞展開了猛烈攻擊。

基于荷瘤小鼠模型的研究，進(jìn)一步驗(yàn)證了這一結(jié)論。敲低 SIRT2 編碼基因后，小鼠體內(nèi) CD45+CD8+GZMB + 和 CD45+CD8+PD-1 + 細(xì)胞浸潤顯著增加，細(xì)胞毒因子 Gzmb 和 Ifng 表達(dá)也隨之升高。這些細(xì)胞和因子，都是免疫系統(tǒng)對(duì)抗癌癥的重要 “武器”，它們的增加，意味著免疫系統(tǒng)的攻擊力得到了極大提升。這一系列結(jié)果充分表明，SIRT2 在限制 CD8 陽性 T 細(xì)胞的募集和激活方面，發(fā)揮著關(guān)鍵的免疫調(diào)節(jié)作用，而抑制 SIRT2，能夠打破這種限制，重新激活免疫系統(tǒng)的 “反擊戰(zhàn)”。

三、SIRT2 與錯(cuò)配修復(fù)系統(tǒng)的 “隱秘對(duì)話”

考慮到 SIRT2 與 pMMR 腸癌之間千絲萬縷的聯(lián)系，研究團(tuán)隊(duì)大膽推測(cè)，SIRT2 或許在暗中影響著錯(cuò)配修復(fù)系統(tǒng)。為了驗(yàn)證這一推測(cè)，他們?cè)俅瓮度氲骄o張而嚴(yán)謹(jǐn)?shù)难芯抗ぷ髦小?/p>

通過深入分析，研究人員發(fā)現(xiàn)了一個(gè)令人震驚的事實(shí)：SIRT2 的過表達(dá)或敲低，竟然分別增加或抑制了錯(cuò)配修復(fù)蛋白 MLH1 的表達(dá)。這一發(fā)現(xiàn)，如同在平靜的湖面投入了一顆巨石，激起了層層漣漪。那么，SIRT2 究竟是如何調(diào)控 MLH1 表達(dá)的呢？

從分子機(jī)制層面深入探究后發(fā)現(xiàn)，去乙酰化酶 SIRT2 就像一個(gè) “狡猾的操控者”，它會(huì)直接與 MLH1 緊密結(jié)合，從而導(dǎo)致 MLH1 乙?；浇档?，進(jìn)而抑制了 MLH1 的泛素化降解。簡(jiǎn)單來說，SIRT2 的存在，使得 MLH1 能夠在細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)定存在，不被正常降解。而當(dāng)抑制 SIRT2 的活性時(shí)，情況則發(fā)生了逆轉(zhuǎn)，MLH1 的乙?；头核鼗斤@著升高，加速了 MLH1 的降解過程。

由于 SIRT2 對(duì) MLH1 穩(wěn)定性的精細(xì)調(diào)控，當(dāng) SIRT2 被抑制后，MLH1 降解增加，這猶如推倒了多米諾骨牌的第一張，引發(fā)了一系列連鎖反應(yīng)。MLH1 的減少導(dǎo)致 DNA 損傷增加，原本被緊密包裹在細(xì)胞核內(nèi)的 DNA，開始泄漏到細(xì)胞質(zhì)中。細(xì)胞質(zhì)中的 cGAS 蛋白，就像一個(gè)高度警覺的 “哨兵”，一旦檢測(cè)到異常的 DNA，便迅速被激活，進(jìn)而啟動(dòng) cGAS - STING 通路。這條通路被激活后，會(huì)上調(diào)下游 CCL5，CCL5 如同發(fā)出了緊急召集令，吸引 CD8 陽性 T 細(xì)胞大量涌入腫瘤微環(huán)境，對(duì)癌細(xì)胞形成圍殲之勢(shì)。基于 SIRT2 抑制劑 AGK2 的研究，也進(jìn)一步證實(shí)，用 AGK2 抑制 SIRT2，可以通過重新編程腫瘤微環(huán)境，增強(qiáng)免疫激活，限制腫瘤進(jìn)展，為抗腫瘤免疫注入強(qiáng)大動(dòng)力。

四、新抗原誕生，免疫系統(tǒng)的 “精準(zhǔn)彈藥”

研究團(tuán)隊(duì)深知，DNA 損傷不僅會(huì)激活免疫通路，還可能誘導(dǎo)新抗原的產(chǎn)生。新抗原，對(duì)于免疫系統(tǒng)而言，就像是為其量身定制的 “精準(zhǔn)彈藥”，能夠讓免疫細(xì)胞更加精準(zhǔn)地識(shí)別和攻擊癌細(xì)胞。那么，抑制 SIRT2 是否真的能夠誘導(dǎo)新抗原的產(chǎn)生呢？

帶著這個(gè)疑問，研究人員對(duì) AGK2 治療的皮下腫瘤進(jìn)行了全外顯子組和轉(zhuǎn)錄組測(cè)序。果不其然，測(cè)序結(jié)果顯示，抑制 SIRT2 后，腫瘤細(xì)胞中確實(shí)有新抗原產(chǎn)生。而且，SIRT2 抑制還通過主要組織相容性復(fù)合體 I 類（MHC - I），促進(jìn)了腫瘤新抗原的產(chǎn)生和呈遞。MHC - I 就像是一個(gè) “展示架”，將新抗原呈遞給 CD8 陽性 T 細(xì)胞，使得這些 “免疫戰(zhàn)士” 能夠準(zhǔn)確識(shí)別癌細(xì)胞，并發(fā)動(dòng)致命攻擊。這一系列過程，極大地激活了 CD8 陽性 T 細(xì)胞的活性，讓免疫系統(tǒng)對(duì)癌細(xì)胞的攻擊更加精準(zhǔn)、有力。

更令人振奮的是，研究人員還發(fā)現(xiàn)，AGK2 治療不僅能夠在短期內(nèi)增強(qiáng)抗腫瘤免疫，還能誘導(dǎo)系統(tǒng)性免疫記憶。這意味著，免疫系統(tǒng)在與癌細(xì)胞的戰(zhàn)斗過程中，會(huì) “記住” 癌細(xì)胞的特征，當(dāng)再次遇到相同或相似的癌細(xì)胞時(shí)，能夠迅速做出反應(yīng)，產(chǎn)生持久的全身性抗腫瘤免疫。這種免疫記憶，為患者的長(zhǎng)期健康提供了堅(jiān)實(shí)的保障，就像是為身體建立了一道堅(jiān)固的防線，時(shí)刻抵御著癌細(xì)胞的侵襲。

五、聯(lián)合治療，開啟腸癌免疫治療新篇章

在研究的最后階段，楊孜歡團(tuán)隊(duì)將目光聚焦到了一個(gè)更為關(guān)鍵的問題上：AGK2 是否可以使 pMMR 腸癌對(duì) PD - 1 抑制劑更加敏感，從而增強(qiáng)免疫治療的效果呢？

他們以 pMMR 腸癌模式小鼠為研究對(duì)象，進(jìn)行了一系列嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膶?shí)驗(yàn)。結(jié)果令人欣喜若狂：AGK2 聯(lián)合 PD - 1 抑制劑治療，與單藥治療相比，產(chǎn)生了最為強(qiáng)烈的抗腫瘤效果。接受聯(lián)合治療的小鼠，腫瘤明顯縮小，生存期也得到了顯著延長(zhǎng)，而且在治療過程中，小鼠沒有出現(xiàn)體重減輕或其他明顯毒性反應(yīng)。這一結(jié)果充分表明，AGK2 與 PD - 1 抑制劑的聯(lián)合使用，能夠發(fā)揮協(xié)同增效作用，極大地提升免疫治療對(duì) pMMR 腸癌的療效，為 pMMR 腸癌患者帶來了新的生機(jī)與希望。

中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院楊孜歡團(tuán)隊(duì)的這一研究成果，具有里程碑式的意義。它首次系統(tǒng)揭示了去乙?；?SIRT2 調(diào)節(jié)腸癌免疫逃逸的機(jī)制，為我們深入理解腸癌的發(fā)病機(jī)制和免疫治療耐藥性提供了全新的視角。同時(shí)，證實(shí)抑制 SIRT2 活性有望改善免疫治療對(duì) pMMR 腸癌的療效，更是為腸癌治療開辟了一條嶄新的道路。相信在不久的將來，基于這一研究成果，科學(xué)家們能夠研發(fā)出更加有效的腸癌治療方法，讓更多的腸癌患者擺脫病痛的折磨，重獲健康與新生。