在人類與疾病的漫長斗爭中，總有一些病癥如同難以逾越的高山，橫亙在患者與健康之間。成人起病軸突膨脹伴色素膠質(zhì)細(xì)胞腦白質(zhì)?。ˋLSP）便是這樣一種令人絕望的疾病。長久以來，它被視為 “無藥可治” 的絕癥，無情地奪走患者的生活自理能力與生命。然而，近日一項發(fā)表于《科學(xué)》雜志的研究，為 ALSP 患者帶來了前所未有的希望之光：通過骨髓移植替換具有缺陷的小膠質(zhì)細(xì)胞，有望有效阻止 ALSP 疾病的進(jìn)展。這一突破性成果，猶如在黑暗中點亮了一盞明燈，為這類致命神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療開辟了新的道路。

ALSP：致命的罕見腦病

ALSP 是一種由 CSF1R 基因突變引發(fā)的遺傳性神經(jīng)退行性疾病，患者通常在成年后發(fā)病。據(jù)統(tǒng)計，患者的平均生存期僅在 3 年至 6.8 年左右。突變使得小膠質(zhì)細(xì)胞這一原本的 “大腦保衛(wèi)者” 發(fā)生巨變，數(shù)量銳減且功能異常，轉(zhuǎn)變?yōu)槠茐拇竽X正常結(jié)構(gòu)與功能的 “破壞者”。其直接后果便是腦白質(zhì)脫髓鞘、軸突腫脹，患者的認(rèn)知與運動功能逐漸退化，最終導(dǎo)致神經(jīng)功能完全喪失。由于病情快速惡化，患者往往在短時間內(nèi)就會失去自理能力，生活質(zhì)量極度低下，且全球范圍內(nèi)此前一直缺乏明確有效的治療手段，因此 ALSP 一直是醫(yī)學(xué)領(lǐng)域亟待攻克的難題。

小膠質(zhì)細(xì)胞：大腦健康的關(guān)鍵 “衛(wèi)士”

在深入了解 ALSP 的治療方法之前，有必要先認(rèn)識一下小膠質(zhì)細(xì)胞。小膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的免疫細(xì)胞，就像大腦中的 “巡邏兵”，時刻守護(hù)著大腦的健康。它們能及時清除大腦中的病原體、受損細(xì)胞以及異常蛋白質(zhì)聚集物，維持大腦內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。正常情況下，小膠質(zhì)細(xì)胞處于 “警覺” 狀態(tài)，一旦發(fā)現(xiàn)異常情況，便會迅速做出反應(yīng)，啟動免疫防御機(jī)制。然而，在 ALSP 患者體內(nèi)，由于 CSF1R 基因突變，小膠質(zhì)細(xì)胞失去了正常功能，不僅無法履行保護(hù)職責(zé)，反而成為了損害大腦的 “元兇”。

骨髓移植：改寫 ALSP 命運的新希望

此次研究的核心突破，在于發(fā)現(xiàn)通過骨髓移植能夠替換患者體內(nèi)具有缺陷的小膠質(zhì)細(xì)胞，從而有效阻止 ALSP 疾病的進(jìn)展。這一治療策略的原理基于小膠質(zhì)細(xì)胞的起源 —— 小膠質(zhì)細(xì)胞起源于骨髓中的造血干細(xì)胞。在正常生理狀態(tài)下，造血干細(xì)胞會分化出多種細(xì)胞類型，其中一部分進(jìn)入大腦后會發(fā)育為小膠質(zhì)細(xì)胞。研究團(tuán)隊正是利用了這一特性，嘗試通過骨髓移植，將健康供體的造血干細(xì)胞移植到患者體內(nèi)，期望這些健康的造血干細(xì)胞能夠在患者大腦中分化為正常功能的小膠質(zhì)細(xì)胞，替換掉那些因基因突變而功能異常的小膠質(zhì)細(xì)胞。

研究歷程：從理論到實踐的艱辛探索

為了驗證這一治療策略的可行性，研究團(tuán)隊經(jīng)歷了多年的艱苦探索。早在 2020 年，復(fù)旦大學(xué)腦科學(xué)轉(zhuǎn)化研究院彭勃教授團(tuán)隊就首次提出了 “小膠質(zhì)細(xì)胞替換策略”。此后，研究團(tuán)隊開發(fā)出了三種替換路徑：Mr BMT（骨髓供體替換），即清除病變細(xì)胞后植入健康骨髓細(xì)胞，使其穿越血腦屏障分化為小膠質(zhì)細(xì)胞，在小鼠模型中替換效率超 92%；Mr PB（外周血供體替換），利用更易獲取的外周血細(xì)胞進(jìn)行替換，替換效率達(dá) 80%；Mr MT（局部定點移植），精準(zhǔn)替換特定腦區(qū)細(xì)胞，減少對其他區(qū)域的干擾。這些策略突破了傳統(tǒng)骨髓移植無法高效替換腦內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞的瓶頸，為后續(xù)研究奠定了基礎(chǔ)。

在此基礎(chǔ)上，研究團(tuán)隊還面臨著一個關(guān)鍵問題 —— 構(gòu)建能夠真實模擬人類 ALSP 病理的動物模型。傳統(tǒng)的 ALSP 動物模型，如 CSF1RWT/KO 或 CSF1R - ΔFIRE 小鼠，無法準(zhǔn)確再現(xiàn)患者 “小膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量減少但未消失” 的病理特征，在一定程度上制約了研究進(jìn)展。為了解決這一問題，團(tuán)隊基于全球患者突變譜，建立了攜帶 CSF1R 基因熱點突變（分別對應(yīng)于小鼠的 I792T 和 E631K 突變）的小鼠模型，首次全面復(fù)現(xiàn)了 ALSP 的病理學(xué)和行為學(xué)特征，為機(jī)制研究和療效驗證提供了可靠工具。

顯著成果：小鼠模型與人類患者的雙重驗證

在小鼠模型中，研究團(tuán)隊實施了 Mr BMT 干預(yù)，以 CSF1R 正常供體細(xì)胞成功替換了超過 90% 的腦內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞。令人欣喜的是，他們觀察到一系列積極的治療效應(yīng)：髓鞘得到修復(fù)、軸突受到保護(hù)、神經(jīng)電傳導(dǎo)增強，小鼠的運動與認(rèn)知能力也出現(xiàn)了恢復(fù)跡象。轉(zhuǎn)錄組分析進(jìn)一步揭示，替換后的細(xì)胞重塑了 CSF1R 相關(guān)信號通路和多個神經(jīng)發(fā)育、免疫穩(wěn)態(tài)調(diào)控過程，明確了替換治療的機(jī)制基礎(chǔ)。

更為重要的是，研究團(tuán)隊將這一治療策略應(yīng)用到了人類患者身上。他們首次證明，ALSP 患者 CSF1R 基因突變導(dǎo)致內(nèi)源小膠質(zhì)細(xì)胞競爭力下降，使得傳統(tǒng)骨髓移植（tBMT）無需輔助藥物即可實現(xiàn)與 Mr BMT 等效的替換效率。在 8 例患者中開展基于 tBMT 的小膠質(zhì)細(xì)胞替換治療后，PET 成像（正電子發(fā)射計算機(jī)斷層掃描）顯示小膠質(zhì)細(xì)胞代謝顯著提升，MRI（磁共振成像）證實腦結(jié)構(gòu)損傷停止進(jìn)展，多個運動功能量表和認(rèn)知測試指標(biāo)穩(wěn)定或改善。經(jīng)過兩年的隨訪，這些患者的病情均未進(jìn)一步惡化，部分患者甚至出現(xiàn)了功能改善。這是全球首次在人類患者中系統(tǒng)驗證小膠質(zhì)細(xì)胞替換療法的臨床可行性與長期療效，為 ALSP 患者帶來了實實在在的生存希望。

未來展望：開啟神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療新篇章

此次關(guān)于 ALSP 治療的突破性研究，意義不僅僅局限于為這一罕見病提供了有效的治療方法，更重要的是，它為眾多以小膠質(zhì)細(xì)胞功能異常為核心的神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療開辟了新的思路。研究團(tuán)隊已向全球公開小膠質(zhì)細(xì)胞替換操作方案，計劃將該技術(shù)拓展至更多神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療中。未來，隨著研究的不斷深入和技術(shù)的進(jìn)一步完善，或許會有更多 “無藥可治” 的神經(jīng)系統(tǒng)疾病迎來新的治療曙光，讓我們拭目以待。