在全球范圍內(nèi)，結(jié)直腸癌如同一個(gè)隱匿且兇猛的殺手，嚴(yán)重威脅著人類的生命健康。它是導(dǎo)致癌癥相關(guān)死亡的主要病因之一，其發(fā)病率和致死率在各類癌癥中名列前茅。長(zhǎng)久以來(lái)，結(jié)直腸癌的靶向治療面臨著諸多困境，約 40%-50% 的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者對(duì)現(xiàn)有針對(duì)經(jīng)典靶點(diǎn)的抑制劑產(chǎn)生原發(fā)性或獲得性耐藥，同時(shí)，單抗等主流靶向藥物的較大副作用也給患者帶來(lái)了沉重的生理和心理負(fù)擔(dān)。然而，2025 年 7 月 2 日，北京大學(xué)第三醫(yī)院腫瘤中心、普通外科付衛(wèi)教授、張志鵬主任醫(yī)師及內(nèi)分泌科孫露露研究員團(tuán)隊(duì)在《細(xì)胞?代謝》雜志發(fā)表的一項(xiàng)研究成果，宛如一道曙光，為結(jié)直腸癌靶向治療開(kāi)辟了全新路徑。

神秘的 C26 神經(jīng)酰胺：促癌 “新黑手” 浮出水面

研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)靶向代謝組學(xué)測(cè)序技術(shù)，精心構(gòu)建了結(jié)直腸癌患者的腫瘤組織、血清和糞便的鞘脂代謝圖譜。在這個(gè)復(fù)雜的代謝網(wǎng)絡(luò)中，他們發(fā)現(xiàn)了一種特殊的超長(zhǎng)鏈神經(jīng)酰胺 ——C26 神經(jīng)酰胺，如同隱藏在黑暗中的 “黑手”，在患者腫瘤組織、血清和糞便中的含量顯著升高，并且與腫瘤進(jìn)展相關(guān)的各項(xiàng)臨床指標(biāo)呈現(xiàn)正相關(guān)關(guān)系。

為了深入探究 C26 神經(jīng)酰胺的 “真面目”，研究人員利用結(jié)直腸癌細(xì)胞系、動(dòng)物模型以及患者來(lái)源的結(jié)直腸癌類器官展開(kāi)研究。結(jié)果證實(shí)，C26 神經(jīng)酰胺具有獨(dú)特的促癌特性，與以往報(bào)道中其他鏈長(zhǎng)神經(jīng)酰胺影響免疫系統(tǒng)或細(xì)胞凋亡不同，它主要通過(guò)影響腫瘤細(xì)胞的增殖，顯著推動(dòng)結(jié)直腸癌的發(fā)展進(jìn)程。進(jìn)一步的機(jī)制研究猶如層層剝繭，揭示出 C26 神經(jīng)酰胺竟然是表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）的配體，二者一旦結(jié)合，便如同點(diǎn)燃了癌細(xì)胞增殖的 “導(dǎo)火索”，激活 EGFR 及下游一系列信號(hào)通路，促使癌細(xì)胞瘋狂分裂、生長(zhǎng)。

關(guān)鍵靶點(diǎn) CERS3：結(jié)直腸癌治療的 “新鑰匙”

在明確了 C26 神經(jīng)酰胺的促癌作用后，研究團(tuán)隊(duì)乘勝追擊，探尋其源頭。他們基于結(jié)直腸癌腫瘤組織，成功構(gòu)建了神經(jīng)酰胺合成酶活性檢測(cè)體系。經(jīng)過(guò)深入研究發(fā)現(xiàn)，負(fù)責(zé)合成超長(zhǎng)鏈神經(jīng)酰胺的神經(jīng)酰胺合成酶 3（CERS3），在結(jié)直腸癌腫瘤組織中的活性及表達(dá)顯著增加。這一現(xiàn)象不僅在患者腫瘤樣本中得到證實(shí)，在基因編輯（Cdx2Apcf/w）和化學(xué)誘導(dǎo)（AOM/DSS）的結(jié)直腸癌小鼠模型中也同樣得以驗(yàn)證。

值得一提的是，CERS3 以往被認(rèn)為僅在表皮和睪丸中特異性表達(dá)，而此次研究卻意外發(fā)現(xiàn)它在結(jié)直腸癌組織中的異常活躍，這無(wú)疑提示了 CERS3 極有可能成為潛在的結(jié)直腸癌特異性治療靶點(diǎn)，就像一把新的鑰匙，為開(kāi)啟結(jié)直腸癌治療的大門帶來(lái)了新的可能。

菌源核黃素：“食藥同源” 抗癌新思路

在研究過(guò)程中，團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)部分患者體內(nèi) CERS3 蛋白 / RNA 表達(dá)量與酶活性并不一致，這一異?，F(xiàn)象暗示著可能存在某種內(nèi)源性因素在暗中調(diào)控。通過(guò)對(duì)結(jié)直腸癌患者糞便樣本進(jìn)行宏基因組測(cè)序，研究人員如同在茫茫大海中找到了關(guān)鍵線索，發(fā)現(xiàn)了一種名為 Bacteroides cellulosilyticus（B. cellulosilyticus）的細(xì)菌，它與 C26 神經(jīng)酰胺水平及 CERS3 活性呈負(fù)相關(guān)關(guān)系，并且實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了其對(duì)腫瘤增殖具有抑制作用。

進(jìn)一步深入研究表明，B. cellulosilyticus 主要通過(guò)合成核黃素來(lái)發(fā)揮抑癌效果。核黃素，也就是我們常說(shuō)的維生素 B2，全谷物、動(dòng)物內(nèi)臟和綠葉菜等食物是植物源性核黃素及菌源核黃素合成通路中關(guān)鍵原料的重要來(lái)源。雖然此前流行病學(xué)證據(jù)顯示核黃素?cái)z入水平與降低結(jié)直腸癌等腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)存在關(guān)聯(lián)，但一直缺乏臨床前相關(guān)證據(jù)以及明確的作用機(jī)制。此次研究明確揭示了菌源核黃素代謝可通過(guò)改善宿主神經(jīng)酰胺代謝紊亂，進(jìn)而對(duì)抗腫瘤增殖，為結(jié)直腸癌基于 “食藥同源” 理念的預(yù)防和治療方案設(shè)計(jì)提供了全新的思路。例如，未來(lái)或許可以通過(guò)調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)，增加富含核黃素食物的攝入，或者通過(guò)補(bǔ)充特定的益生菌，來(lái)調(diào)節(jié)體內(nèi)核黃素水平和腸道菌群，從而達(dá)到預(yù)防和治療結(jié)直腸癌的目的。

老藥新用：阿地溴胺帶來(lái)新希望

既然 C26 神經(jīng)酰胺通過(guò)激活 EGFR 信號(hào)通路顯著促進(jìn)了結(jié)直腸癌增殖，那么靶向干預(yù)這一代謝途徑，無(wú)疑成為結(jié)直腸癌靶向治療的全新模式。研究團(tuán)隊(duì)基于美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)的藥物庫(kù)，運(yùn)用虛擬對(duì)接及實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證等技術(shù)手段，歷經(jīng)重重篩選，最終發(fā)現(xiàn)了阿地溴胺這一 “寶藏藥物”。阿地溴胺原本是已獲批用于治療慢性阻塞性肺病（COPD）的藥物，具有高安全性、低副作用等優(yōu)勢(shì)。研究證實(shí)，它可以精準(zhǔn)地結(jié)合 CERS3 的活性口袋，并有效抑制其活性，從而通過(guò)靶向 CERS3-C26 神經(jīng)酰胺 - EGFR 信號(hào)軸，達(dá)到抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)的效果。這一發(fā)現(xiàn)，不僅為結(jié)直腸癌的治療提供了新的藥物選擇，更為老藥新用的研究方向注入了強(qiáng)大的動(dòng)力，讓更多 “沉睡” 的藥物有可能在抗癌戰(zhàn)場(chǎng)上重新煥發(fā)光彩。

這項(xiàng)研究成果的意義非凡，它不僅發(fā)現(xiàn)了 C26 神經(jīng)酰胺在結(jié)直腸癌腫瘤組織中含量升高并促癌增殖的新機(jī)制，闡明了菌源核黃素代謝調(diào)控神經(jīng)酰胺代謝紊亂抑制結(jié)直腸癌增殖的具體過(guò)程，為 “食藥同源” 理念在癌癥治療中的應(yīng)用提供了有力的理論支持，還驗(yàn)證了 CERS3 作為結(jié)直腸癌特異性靶點(diǎn)的潛在可成藥價(jià)值，并成功挖掘出老藥阿地溴胺在結(jié)直腸癌治療中的新用途。相信在未來(lái)，隨著對(duì)這一研究成果的深入探索和應(yīng)用，結(jié)直腸癌患者將迎來(lái)更多有效的治療手段，重燃生命的希望。