免疫細(xì)胞療法，尤其是CAR-T細(xì)胞療法，是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)抗癌癥的前沿武器。其原理是通過提取患者自身的T細(xì)胞，在體外進(jìn)行基因改造，使其表面表達(dá)能夠精準(zhǔn)識(shí)別并攻擊癌細(xì)胞的嵌合抗原受體（CAR），然后將這些改造后的CAR-T細(xì)胞回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，發(fā)揮抗腫瘤作用。然而，在實(shí)際應(yīng)用中，一個(gè)不容忽視的問題逐漸浮現(xiàn)：在老年癌癥患者群體中，CAR-T細(xì)胞療法的效果往往大打折扣。近期，發(fā)表在《Nat Cancer》上的研究為我們揭示了背后的關(guān)鍵因素——年齡相關(guān)的NAD水平下降。
NAD（煙酰胺腺嘌呤二核苷酸）是一種廣泛存在于細(xì)胞內(nèi)的關(guān)鍵分子，在細(xì)胞能量代謝、DNA修復(fù)以及細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)等眾多重要生理過程中發(fā)揮著核心作用，堪稱細(xì)胞內(nèi)的“能量貨幣”和“代謝調(diào)控者”。隨著年齡的增長，人體內(nèi)細(xì)胞的NAD水平會(huì)不可避免地逐漸下降，這一變化對(duì)免疫細(xì)胞，尤其是CAR-T細(xì)胞的功能產(chǎn)生了深遠(yuǎn)影響。
研究發(fā)現(xiàn)，NAD水平的下降會(huì)擾亂CAR-T細(xì)胞的正常代謝過程。細(xì)胞內(nèi)的代謝活動(dòng)就好比發(fā)動(dòng)機(jī)的運(yùn)轉(zhuǎn)，需要精確的能量供應(yīng)和物質(zhì)轉(zhuǎn)換。而NAD的減少就像是給發(fā)動(dòng)機(jī)的燃料供應(yīng)系統(tǒng)出了故障，導(dǎo)致CAR-T細(xì)胞無法高效地產(chǎn)生能量，其增殖、活化以及對(duì)癌細(xì)胞的殺傷能力也因此受到嚴(yán)重削弱，使得它們?cè)谂c癌細(xì)胞的戰(zhàn)斗中“力不從心”。
從免疫細(xì)胞功能的角度來看，NAD水平下降還會(huì)影響CAR-T細(xì)胞的信號(hào)傳導(dǎo)通路。細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)傳導(dǎo)如同一個(gè)精密的通信網(wǎng)絡(luò)，指揮著細(xì)胞的行動(dòng)。當(dāng)NAD不足時(shí)，一些關(guān)鍵信號(hào)通路的傳遞受阻，使得CAR-T細(xì)胞不能及時(shí)、準(zhǔn)確地接收到激活和攻擊癌細(xì)胞的指令，其免疫功能自然也就大打折扣。這就好比在戰(zhàn)場(chǎng)上，士兵（CAR-T細(xì)胞）由于通信系統(tǒng)（信號(hào)傳導(dǎo)通路）的故障，無法有效執(zhí)行指揮官（免疫系統(tǒng)）的作戰(zhàn)命令，難以對(duì)敵方目標(biāo)（癌細(xì)胞）實(shí)施精準(zhǔn)打擊。
該研究強(qiáng)調(diào)了在CAR-T細(xì)胞療法的臨床前研究中精準(zhǔn)模擬年齡因素的緊迫性。過去，在開發(fā)CAR-T細(xì)胞療法等相關(guān)治療手段時(shí)，往往沒有充分考慮到年齡這一關(guān)鍵變量。然而，現(xiàn)實(shí)中的癌癥患者群體，尤其是大部分接受CAR-T細(xì)胞療法的患者，都是老年人。如果不精準(zhǔn)模擬年齡因素對(duì)CAR-T細(xì)胞功能的影響，那么在實(shí)驗(yàn)室中取得的理想治療效果在臨床實(shí)際應(yīng)用中可能會(huì)大相徑庭。這不僅可能導(dǎo)致治療效果不佳，還可能延誤患者的最佳治療時(shí)機(jī)，給患者及其家庭帶來不必要的痛苦和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。
這項(xiàng)研究為我們敲響了警鐘，提示未來的CAR-T細(xì)胞療法開發(fā)必須充分重視年齡因素，深入研究如何克服因年齡增長導(dǎo)致的NAD水平下降對(duì)CAR-T細(xì)胞功能的負(fù)面影響，從而提高該療法在老年癌癥患者中的療效，讓更多的患者能夠從這一前沿醫(yī)療技術(shù)中受益。
陜公網(wǎng)安備 61019002000060號(hào)