肺癌是全球范圍內(nèi)導(dǎo)致癌癥死亡的主要原因之一，而非小細胞肺癌（NSCLC）約占所有肺癌病例的 83%。在中國，2022 年估計有 106.06 萬患者新診斷為肺癌，73.33 萬患者因肺癌死亡。近年來，隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，肺癌的治療方案也在不斷更新和優(yōu)化。其中，免疫治療聯(lián)合抗血管生成治療和化療等新型治療模式，為肺癌患者帶來了新的希望。然而，在中國開展的 IMpower151 試驗結(jié)果卻與預(yù)期有所不同，引起了廣泛關(guān)注。

研究背景

IMpower150 試驗在全球范圍內(nèi)開展，共納入 26 個國家的患者，結(jié)果顯示阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗和化療（ABCPac）對比安慰劑聯(lián)合貝伐珠單抗和化療（BCPac）在轉(zhuǎn)移性非鱗狀非小細胞肺癌（nsqNSCLC）患者中，無論是否伴有表皮生長因子受體（EGFR）或間變性淋巴瘤激酶（ALK）基因組改變，均顯著改善了無進展生存期（PFS）和總生存期（OS），從而推動了該聯(lián)合方案在全球多個國家和地區(qū)的獲批。

然而，亞洲和西方肺癌患者在流行病學(xué)特征（如危險因素、人口統(tǒng)計學(xué)和遺傳易感性）、臨床表現(xiàn)、腫瘤生物標(biāo)志物（如 EGFR 和 Kirsten 大鼠肉瘤病毒突變）以及預(yù)后等方面存在差異。在中國，培美曲塞在 nsqNSCLC 的一線治療中使用更為普遍。鑒于此，IMpower151 試驗在中國開展，旨在探索阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗及培美曲塞 / 紫杉醇（ABCPem/Pac）對比安慰劑聯(lián)合貝伐珠單抗及培美曲塞 / 紫杉醇（BCPem/Pac）在轉(zhuǎn)移性 nsqNSCLC 患者中的療效和安全性，以更好地指導(dǎo)中國患者的臨床治療。

研究方法與結(jié)果

IMpower151 試驗是一項隨機、雙盲、3 期臨床試驗，共納入 305 例既往未接受過化療的轉(zhuǎn)移性 nsqNSCLC 患者，按照 1:1 的比例隨機分配至 ABCPem/Pac 組（152 例）或 BCPem/Pac 組（153 例）。主要研究終點是由研究者評估的無進展生存期（INV-PFS），次要研究終點包括亞組分析的 INV-PFS、獨立審查機構(gòu)評估的 PFS、總生存期（OS）、研究者評估的客觀緩解率（ORR）以及緩解持續(xù)時間（DOR）等。

結(jié)果顯示，在意向治療（ITT）人群中，ABCPem/Pac 組與 BCPem/Pac 組的中位 INV-PFS 分別為 9.5 個月和 7.1 個月，分層風(fēng)險比（HR）為 0.84，95% 置信區(qū)間（CI）為 0.65-1.09，P 值為 0.184，未達到預(yù)設(shè)的統(tǒng)計學(xué)顯著性差異，即未能在整體人群中顯示出該聯(lián)合方案相比對照組在 PFS 上的顯著改善。此外，在ITT人群中，兩組的中位 OS 分別為 20.7 個月和 18.7 個月，分層 HR 為 0.93，95% CI 為 0.67-1.28，同樣未顯示出具有臨床意義的顯著差異。

在安全性方面，ABCPem/Pac 組中位治療 6 個周期，BCPem/Pac 組中位治療 5 個周期，大多數(shù)治療相關(guān)不良事件（TRAE）為 1 或 2 級，未發(fā)現(xiàn)新的安全性信號。值得注意的是，ABCPem/Pac 組中有 68% 的患者發(fā)生了阿替利珠單抗相關(guān)的不良事件（AESI），其中 3-4 級 AE SI 發(fā)生率為 11%。

試驗結(jié)果的分析與探討

種族及地域差異 ：與 IMpower150 試驗相比，IMpower151 試驗中納入的患者均為亞洲人，且從不吸煙患者比例高達 51%，而 IMpower150 中分別為 14% 和 20%；IMpower151 中 EGFR 突變患者比例為 53%，遠高于 IMpower150 中的 11%-14%。這些差異可能與遺傳背景、環(huán)境因素及生活習(xí)慣等不同有關(guān)，進而影響了治療效果。

化療藥物選擇 ：IMpower151 試驗中，97% 的患者接受了培美曲塞治療，而 IMpower150 試驗中所有患者均接受紫杉醇治療。既往研究表明，貝伐珠單抗聯(lián)合鉑類化療藥物及培美曲塞的療效優(yōu)于貝伐珠單抗聯(lián)合鉑類化療藥物及紫杉醇。因此，在 IMpower151 中，化療藥物的不同選擇可能對貝伐珠單抗 - 化療聯(lián)合方案的療效產(chǎn)生了影響，從而降低了 ABCPem/Pac 相比 BCPem/Pac 的相對治療效果。

治療方案的演變 ：從 IMpower150 開展期間（2015 年 3 月至 2016 年 12 月）到 IMpower151 開始時（2020 年），對于 EGFR 陽性轉(zhuǎn)移性 nsqNSCLC 的一線治療標(biāo)準(zhǔn)已從第一代和第二代酪氨酸激酶抑制劑（TKI）轉(zhuǎn)變?yōu)榈谌?TKI（如奧希替尼）。此外，IMpower151 中 66% 的 EGFR 突變患者接受了第三代 TKI 治療，這可能也對試驗結(jié)果產(chǎn)生了影響。

后續(xù)抗腫瘤治療的影響 ：在 IMpower151 試驗中，無論患者是否具有 EGFR 突變，BCPem/Pac 組接受后續(xù)靶向治療和化療的患者比例均高于 ABCPem/Pac 組。在野生型亞組中，BCPem/Pac 組在接受各類后續(xù)治療的患者比例均高于 ABCPem/Pac 組，其中后續(xù)免疫治療的差異最為顯著。這可能是由于在治療中斷后，標(biāo)準(zhǔn)后續(xù)治療的可用性導(dǎo)致 BCPem/Pac 組患者的 OS 好轉(zhuǎn)，從而在一定程度上降低了 ABCPem/Pac 對比 BCPem/Pac 在野生型亞組以及 ITT 人群中的 OS 優(yōu)勢。

對中國肺癌患者一線治療的影響與啟示

盡管 IMpower151 試驗未能達到主要研究終點，但該試驗的結(jié)果為中國的肺癌治療帶來了以下啟示：

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的重要性 ：IMpower151 試驗再次強調(diào)了在肺癌治療中進行精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的必要性。由于不同地區(qū)的患者在基因特征、臨床表現(xiàn)等方面存在差異，因此需要根據(jù)患者的個體特征制定個性化的治療方案。對于 EGFR 突變等特定基因改變的患者，應(yīng)充分考慮 TKI 治療的時機和選擇，以實現(xiàn)最佳的治療效果。

探索適合中國患者的治療模式 ：該試驗結(jié)果表明，不能盲目照搬國外的治療方案，而應(yīng)結(jié)合中國的臨床實踐和患者特點，探索適合中國肺癌患者的一線治療模式。未來需要開展更多針對中國患者的臨床研究，以進一步優(yōu)化肺癌的治療策略。

推動臨床研究的深入與創(chuàng)新 ：IMpower151 試驗為后續(xù)的臨床研究提供了寶貴的經(jīng)驗和數(shù)據(jù)支持。它促使研究人員更加深入地研究免疫治療聯(lián)合抗血管生成治療在肺癌中的作用機制，以及如何與其他治療方法進行合理聯(lián)合，以提高治療效果并降低不良反應(yīng)。

總結(jié)

IMpower151 試驗在中國開展的探索未能達到主要終點，但這并不意味著該試驗沒有價值。相反，它為我們提供了寶貴的數(shù)據(jù)和經(jīng)驗，促使醫(yī)學(xué)界重新審視和思考中國肺癌患者的一線治療策略。未來，隨著對肺癌生物學(xué)行為和遺傳特征的深入了解，以及更多臨床研究的開展，我們有望開發(fā)出更加精準(zhǔn)、有效的治療方案，為肺癌患者帶來更好的預(yù)后和生活質(zhì)量。