CAR-T 細(xì)胞療法作為癌癥治療領(lǐng)域的一顆璀璨明珠，近年來在白血病等血液類腫瘤以及系統(tǒng)性紅斑狼瘡等自身免疫疾病治療中屢建奇功，為眾多患者帶來了生的曙光。然而，醫(yī)學(xué)的道路從不是一帆風(fēng)順的，CAR-T 細(xì)胞療法在臨床應(yīng)用中也逐漸暴露出一個(gè)令人困擾的副作用——部分患者在接受治療后出現(xiàn)了記憶力減退、注意力不集中等類似 “腦霧” 的癥狀，這無疑給患者的康復(fù)之路蒙上了一層陰影。
2025 年 5 月 12 日，斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Cell 上發(fā)表了題為 “Immunotherapy-related cognitive impairment after CAR T cell therapy in mice” 的研究論文，為我們揭開了 CAR-T 細(xì)胞療法引發(fā) “腦霧” 的神秘面紗，并找到了潛在的破解之道。
深入探究：CAR-T 療法為何會(huì)導(dǎo)致 “腦霧”
研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了多種腫瘤模型小鼠，涵蓋了腦腫瘤、血液類腫瘤和實(shí)體瘤等不同類型，旨在模擬 CAR-T 細(xì)胞療法在各種癌癥治療中的應(yīng)用場景。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，在這些小鼠模型中，無論是治療血液類腫瘤（如白血病）、腦腫瘤（如膠質(zhì)瘤），還是實(shí)體瘤（如骨肉瘤、黑色素瘤），CAR-T 細(xì)胞在清除癌細(xì)胞的同時(shí)，都可能引發(fā)持久的神經(jīng)炎癥，從而導(dǎo)致認(rèn)知功能損傷。
具體來說，接受 CAR-T 細(xì)胞治療的小鼠在新物體識(shí)別測試中對(duì)新鮮事物失去興趣，短期記憶顯著衰退；其大腦白質(zhì)區(qū)域出現(xiàn)異常，小膠質(zhì)細(xì)胞過度活化，少突膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量銳減 20%-35%，直接影響神經(jīng)信號(hào)傳遞效率；海馬區(qū)新生神經(jīng)元減少 40%-50%，導(dǎo)致小鼠在空間記憶測試中頻繁迷路。
進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，CAR-T 細(xì)胞引發(fā)的全身免疫反應(yīng)猶如一場失控的 “風(fēng)暴”。細(xì)胞因子風(fēng)暴使得腦脊液中 CCL11 等炎癥因子持續(xù)升高，激活小膠質(zhì)細(xì)胞；這些小膠質(zhì)細(xì)胞進(jìn)入 “戰(zhàn)斗狀態(tài)”，釋放毒性物質(zhì)破壞髓鞘；而少突膠質(zhì)細(xì)胞的死亡又導(dǎo)致髓鞘修復(fù)受阻，神經(jīng)信號(hào)傳導(dǎo)延遲，最終造成認(rèn)知功能惡化。
破解之道：短暫耗竭小膠質(zhì)細(xì)胞或阻斷 CCR3
基于上述發(fā)現(xiàn)，研究團(tuán)隊(duì)嘗試了兩種方法來挽救 CAR-T 細(xì)胞治療后小鼠的認(rèn)知損傷。
短暫耗竭小膠質(zhì)細(xì)胞 ：使用 CSF1R 抑制劑在小鼠腦中短暫清除小膠質(zhì)細(xì)胞，兩周后小膠質(zhì)細(xì)胞重新恢復(fù)正常、非反應(yīng)性狀態(tài)。結(jié)果顯示，小鼠的少突膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量回升，記憶力測試也恢復(fù)正常水平。
阻斷 CCR3 ：給予小鼠一種能進(jìn)入大腦并干擾炎癥信號(hào)的藥物，阻斷 CCL11 的關(guān)鍵靶點(diǎn) CCR3 趨化因子受體，成功遏制小膠質(zhì)細(xì)胞的破壞行為，小鼠的認(rèn)知功能得到有效保護(hù)。
這兩種方法都能在一定程度上挽救 CAR-T 細(xì)胞治療后小鼠的少突膠質(zhì)細(xì)胞缺陷，并在注意力和短期記憶功能的行為測試中恢復(fù)其認(rèn)知表現(xiàn)，為解決 CAR-T 療法引發(fā)的 “腦霧” 問題帶來了曙光。
臨床啟示：抗癌與護(hù)腦的平衡之路
個(gè)性化治療方案 ：研究發(fā)現(xiàn) CAR-T 細(xì)胞療法對(duì)不同腫瘤模型的認(rèn)知損傷程度存在差異，這意味著在臨床實(shí)踐中，醫(yī)生可根據(jù)腫瘤類型為患者制定更加個(gè)性化的治療方案，在抗癌的同時(shí)盡量降低對(duì)認(rèn)知功能的影響。
聯(lián)合用藥新方向 ：未來有望在 CAR-T 細(xì)胞治療中聯(lián)用 CCR3 抑制劑等神經(jīng)保護(hù)藥物，以減輕神經(jīng)毒性，保護(hù)患者的認(rèn)知功能，提升患者的生活質(zhì)量。
認(rèn)知監(jiān)測常態(tài)化 ：對(duì)于接受 CAR-T 細(xì)胞治療的患者，定期進(jìn)行神經(jīng)心理評(píng)估應(yīng)成為常規(guī)操作，以便早期發(fā)現(xiàn)認(rèn)知衰退跡象并及時(shí)干預(yù)，將認(rèn)知損傷控制在萌芽狀態(tài)。
結(jié)語
CAR-T 細(xì)胞療法無疑是醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的一項(xiàng)重大突破，而斯坦福大學(xué)的這項(xiàng)研究并非否定其臨床價(jià)值，而是致力于優(yōu)化這一療法，讓患者在抗癌的艱難征程中不僅能贏得生存的希望，更能守護(hù)住清晰的認(rèn)知和良好的生活質(zhì)量。相信隨著科研的不斷深入，CAR-T 細(xì)胞療法將更加完善，為人類健康事業(yè)發(fā)揮更大的作用。
以上文章內(nèi)容均參考了斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院在 Cell 期刊上發(fā)表的研究成果及相關(guān)報(bào)道，旨在為讀者呈現(xiàn)這一重要醫(yī)學(xué)發(fā)現(xiàn)的全貌，讓大家對(duì) CAR-T 細(xì)胞療法有更全面、深入的了解 。
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