免疫療法已經(jīng)成為癌癥治療的第五大支柱性療法，尤其是斬獲諾獎的免疫檢查點抑制劑（ICI）已經(jīng)在臨床實踐中得到越來越多的應(yīng)用。在實際臨床環(huán)境中，療效和臨床試驗結(jié)果是否一致？

通常，參加臨床試驗的患者更年輕、更健康。而在實際情況下，那些健康狀況不佳和自身免疫狀況較差的患者需要接受治療時，臨床醫(yī)生通常需要從臨床試驗結(jié)果中進(jìn)行推斷。因此，了解療法在更廣泛患者中的實際影響，真實世界數(shù)據(jù)是一個重要補充。

近期，知名醫(yī)學(xué)期刊《臨床腫瘤學(xué)雜志》（Journal of Clinical Oncology）子刊JCO Clinical Cancer Informatics發(fā)表了一項大型真實世界研究。超過一萬名患者的數(shù)據(jù)顯示，由于實際臨床環(huán)境中的復(fù)雜因素影響，接受免疫檢查點抑制劑治療的癌癥患者，生存結(jié)果總體不如臨床試驗中的患者結(jié)果，但仍然比接受標(biāo)準(zhǔn)治療（包括化療和靶向治療）的患者生存期遠(yuǎn)遠(yuǎn)更長。

截圖來源：JCO Clinical Cancer Informatics

這項研究由哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院、波士頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院、美國退伍軍人事務(wù)部（VA）等多家機構(gòu)合作完成。研究團(tuán)隊使用VA系統(tǒng)的電子健康記錄進(jìn)行了回顧性分析，共納入了11,888例接受免疫檢查點抑制劑治療的患者，覆蓋了不少關(guān)鍵臨床試驗中未包括的患者，比如年齡較大、非白人和/或疾病負(fù)擔(dān)較大的患者。

論文作者之一，南加州大學(xué)（the University of Southern California）Jerry S.H. Lee博士指出，“只有3%-4%的癌癥患者參加了臨床試驗。實際上，超過一半的黑色素瘤患者和近四分之三的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者不符合臨床試驗的入組標(biāo)準(zhǔn)”。

從癌癥類型來看，這項分析納入的大多數(shù)（51.1%）是非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者，其次為黑色素瘤（14.4%）、腎細(xì)胞癌（8.1%）、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（6.8%）、尿路上皮癌（6.4%）、肝細(xì)胞癌（4.5%），以及其他較不常見的癌癥類型（8.8%）。

不同癌癥類型的總生存期

總體而言，這些患者的中位總生存期（OS）要低于相應(yīng)臨床試驗中報告的中位總生存期。但也有例外，在真實世界和試驗數(shù)據(jù)中，nivolumab（Opdivo）一線治療黑色素瘤，以及pembrolizumab（Keytruda）或nivolumab二線治療NSCLC的總生存期是相似的。

在真實世界的不同適應(yīng)癥中，免疫檢查點抑制劑治療的中位總生存期如下：

· nivolumab一線治療黑色素瘤：25.5個月

· nivolumab二線或更后線治療結(jié)直腸癌：16.3個月

· ipilimumab（Yervoy）和nivolumab一線組合治療結(jié)直腸癌：14個月

· pembrolizumab一線治療NSCLC：10.6個月

· pembrolizumab或nivolumab二線或更后線治療NSCLC：9.9個月

· pembrolizumab+鉑類化療一線治療NSCLC：9.1個月

· 免疫檢查點抑制劑二線或更后線治療尿路上皮癌：6.7個月

· 肝癌：8.6個月

· 頭頸部鱗狀細(xì)胞癌：7.4個月

▲VA系統(tǒng)中，免疫檢查點抑制劑治療9種癌癥適應(yīng)癥的中位總生存期（藍(lán)），以及相應(yīng)關(guān)鍵臨床試驗已發(fā)表的不同時間點的生存率（紅）（圖片來源：參考資料[1]）

研究人員推測，真實世界中的生存期不如臨床試驗數(shù)據(jù)，可能是多種因素導(dǎo)致的，比如相較于被納入臨床試驗的患者，VA系統(tǒng)中的患者更多是男性，年齡更大，合并疾病也更多，而且這些患者可能更多是在多個治療方案失敗后才接受了免疫檢查點抑制劑治療。

進(jìn)一步按體力狀況對患者分組分析后，真實世界中非虛弱患者的總生存期與臨床試驗報道的數(shù)據(jù)更相似。

Jerry S.H. Lee博士表示，“這提示了患者多樣性在臨床試驗中的重要性。”

真實世界中，免疫檢查點抑制劑優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)治療

盡管真實世界數(shù)據(jù)不如臨床試驗的“漂亮”，但當(dāng)研究人員同樣在實際臨床環(huán)境中與標(biāo)準(zhǔn)治療對比時，免疫檢查點抑制劑治療仍然表現(xiàn)出了顯著的總生存期優(yōu)勢。

不同癌癥適應(yīng)癥中，同時期的免疫檢查點抑制劑治療對比標(biāo)準(zhǔn)治療的中位總生存期如下：

· 黑色素瘤一線治療：nivolumab 39.29個月 vs 化療5.75個月

· 結(jié)直腸癌一線治療：nivolumab和ipilimumab組合療法 14.01個月 vs 靶向治療 8.63個月

· 結(jié)直腸癌二線或更后線治療：nivolumab 12.43個月 vs everolimus為8.09個月

· NSCLC一線治療，pembrolizumab 8.88個月 vs pembrolizumab+鉑類化療 10.59個月 vs 含鉑雙藥療法6.38個月

· NSCLC二線或更后線治療：pembrolizumab或nivolumab 10.06個月 vs 多西他賽 6.41個月

· 尿路上皮癌二線或更后線治療：免疫檢查點抑制劑 ICI為7.66個月 vs 化療6.31個月

▲VA系統(tǒng)中，同時期免疫檢查點抑制劑（深藍(lán)）和標(biāo)準(zhǔn)療法（淺藍(lán)）治療7種癌癥適應(yīng)癥的中位總生存期（圖片來源：參考資料[1]）

持續(xù)更新，助力臨床治療決策

對于這些分析發(fā)現(xiàn)，Jerry S.H. Lee博士表示，“真實世界中的生存結(jié)果，不僅反映了免疫檢查點抑制劑治療在多種適應(yīng)癥中的影響，更反映了那些難以參加免疫療法臨床試驗的患者的獲益。”

據(jù)介紹，這一數(shù)據(jù)集還將不斷更新，目前已經(jīng)又新增納入了近一萬例患者。研究團(tuán)隊希望以此幫助腫瘤學(xué)家、患者及其家庭成員更好地做出治療決策。“我們將不斷分析導(dǎo)致真實世界和臨床試驗結(jié)果差異的原因，并尋找方法讓更多患者獲得更合適的治療和更高的生存質(zhì)量。”

參考資料

[1] Jennifer La, et al., (2020). Real-World Outcomes for Patients Treated With Immune Checkpoint Inhibitors in the Veterans Affairs System. JCO Clinical Cancer Informatics, DOI: 10.1200/CCI.20.00084

[2] Real-World Results With Checkpoint Inhibitors Inferior to CT Data. Retrieved November 3, 2020, from https://www.medscape.com/viewarticle/940185