在一項新的研究中，來自美國德克薩斯大學西南醫(yī)學中心的研究人員發(fā)現(xiàn)兩種蛋白起著門衛(wèi)的作用，抑制對慢性感染作出的潛在危及生命的免疫反應。這兩種蛋白---轉錄因子SIX1和SIX2---激活胎兒發(fā)育所需的細胞通路，隨后經切換后起著新的作用：它們在成體免疫系統(tǒng)細胞中抑制這些細胞通路。相關研究結果于2019年3月20日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標題為“A NIK–SIX signalling axis controls inflammation by targeted silencing of non-canonical NF-κB”。

圖片來自Nature, 2019, doi:10.1038/s41586-019-1041-6。

論文通訊作者、德克薩斯大學西南醫(yī)學中心微生物學教授Neal Alto博士說，“這項研究對在諸如敗血性休克（septic shock）之類的情形中限制與不受控制的炎癥相關的組織損傷所需的分子組分提供了新的見解，并揭示癌細胞在腫瘤發(fā)生過程中如何可能抑制先天免疫系統(tǒng)。”

轉錄因子與DNA的特定區(qū)域結合，從而讓基因開啟（激活它們）或關閉（抑制它們）。Alto博士說，“令人吃驚的發(fā)現(xiàn)之一是，對于組織和器官發(fā)育必不可少的轉錄激活因子已被重新用作免疫系統(tǒng)中的轉錄抑制因子。雖然轉錄因子可在生命的各個階段以不同方式被使用，但從胎兒中的轉錄激活因子轉換為成體免疫細胞中的轉錄抑制因子是很少發(fā)生的。”

他補充道，這項研究為控制炎癥提供了一條新途徑，這對于開發(fā)新藥可能非常重要。它也可能解釋了癌細胞如何產生化療耐藥性。

這些研究人員發(fā)現(xiàn)這兩種蛋白當與參與炎癥的基因結合時表現(xiàn)出抑制活性。具體而言，SIX1和SIX2似乎會抑制身體的免疫反應，從而阻止與一種潛在危及生命的稱為細胞因子風暴（cytokine storm）的癥狀相關的損傷，其中這種癥狀能夠在慢性炎性疾病中發(fā)生。他解釋道，“當身體的免疫細胞和激活因子（細胞因子）對諸如流感病毒之類的健康威脅作出過度反應時，細胞因子風暴就會發(fā)生。”

對轉基因小鼠進行的一項實驗發(fā)現(xiàn)，在接觸可引起細胞因子風暴的革蘭氏陰性細菌釋放的毒素后，成年時的SIX1表達讓這些小鼠幾乎完全從中恢復過來。這兩種SIX蛋白似乎抑制了所謂的非經典NF-κB通路反應，其中，非經典NF-κB通路有助于淋巴器官發(fā)育、免疫系統(tǒng)中產生抗體的B細胞成熟和骨細胞發(fā)育。在成年時，這種相同的通路參與身體的免疫防御。

Alto博士說，這些最初著重關注細菌和病毒的研究也揭示了癌細胞對藥物治療產生抵抗性的機制。

在一系列實驗中，這些研究人員發(fā)現(xiàn)來自治療抵抗性非小細胞肺癌患者的癌細胞表達高水平的SIX1和SIX2蛋白。他們使用CRISPR-Cas9基因編輯技術移除產生這兩種蛋白的基因，這使得這些癌細胞對一類有前途的稱為SMAC模擬物的藥物明顯更敏感。

Alto博士說，“總之，我們證實SIX家族轉錄因子可起著作為免疫門衛(wèi)的作用，調節(jié)炎性基因的活性以響應非經典NF-κB通路激活。這些研究結果表明破壞這種通路可能對包括癌癥在內的人類疾病的發(fā)病機制產生重要影響。”

參考資料：Zixu Liu et al. A NIK–SIX signalling axis controls inflammation by targeted silencing of non-canonical NF-κB. Nature, 2019, doi:10.1038/s41586-019-1041-6.