Divertin阻遏MLCK1轉(zhuǎn)運，圖片來源：參考資料[2]

食物過敏、乳糜瀉、炎癥性腸病（IBD）、腹瀉以及其他胃腸道疾病有一些共同之處：與腸粘膜屏障功能損傷有關(guān)。

腸粘膜上皮屏障——腸內(nèi)細胞的重要內(nèi)層，在攝入營養(yǎng)物的同時必須保證腸道發(fā)生炎癥時能夠阻止致病微生物的入侵。盡管目前引發(fā)胃腸疾病的具體分子機制尚不清楚，但先前的研究發(fā)現(xiàn)，一種稱為肌球蛋白輕鏈激酶（MLCK）的酶起著至關(guān)重要的作用。然而，MLCK對于腸上皮細胞和其他類細胞中的關(guān)鍵功能也是必需的，比如維持腸平滑肌收縮和腸道蠕動等。因此直接抑制MLCK行不通，搞不好它會產(chǎn)生大量的毒性作用和全身副作用。

但是辦法總比困難多，由芝加哥大學/哈佛大學醫(yī)學院Jerrold R. Turner教授研究組和蘇州大學劍橋-蘇大基因組資源中心何偉奇教授研究組組成的合作小組宣布他們開發(fā)出一種替代方法，相關(guān)文章發(fā)表在Nature Medicine上。研究人員發(fā)現(xiàn)通過特異性針對MLCK1的維持和恢復屏障功能或可預防和治療胃腸疾病。

https://doi.org/10.1038/s41591-019-0393-7

“這是一種全新的、無毒副作用的恢復腸道屏障功能和治療炎癥性腸病的方法。” 本研究的作者、哈佛醫(yī)學院的Jerrold Turner說。

其他亞型的MLCK遍布于腸道內(nèi)壁、各種上皮細胞和平滑肌，而MLCK1亞型在絨毛狀腸細胞和相應的結(jié)腸表面細胞中呈現(xiàn)高表達。為了奠定只針對MLCK1的基礎，Turner和他的團隊解決了該區(qū)域區(qū)別于其他亞型的晶體結(jié)構(gòu)。然后，他們利用計算機模型篩選了大約140,000個分子，尋找一個可以像鎖上的鑰匙一樣進入這個區(qū)域的分子。

最終，研究小組發(fā)現(xiàn)了一種適配分子，并將其命名為Divertin。Divertin（因其將MLCK1從調(diào)控屏障的細胞內(nèi)位點轉(zhuǎn)運而得名）可防止炎癥誘導的屏障缺失而不損害上皮細胞和平滑肌中的關(guān)鍵MLCK酶功能。在炎癥性腸病和腹瀉的小鼠模型中，Divertin糾正了屏障功能障礙并降低了疾病嚴重程度。當預防性給予時，Divertin可預防疾病的發(fā)生和進展。這表明Divertin可能是一種新的非免疫抑制手段，可以維持IBD患者病程緩解和預防疾病爆發(fā)。

Turner和同事指出，靶向MLCK1防止屏障缺失、恢復正常功能同樣適用于其它因上皮屏障損傷導致的疾病，包括乳糜瀉、過敏性皮炎、肺部感染、急性呼吸窘迫綜合征、多發(fā)性硬化和移植物抗宿主疾?。℅VHD）。在最近發(fā)表在Journal of Clinical Investigation上的一項研究中，這個研究小組提出了證據(jù)，證明MLCK推動了GVHD的進展。GVHD是一種并發(fā)癥，在移植后，當供體免疫細胞開始攻擊受體的器官時，可能會出現(xiàn)這種并發(fā)癥。雖然Divertin沒有在GVHD中實驗，但數(shù)據(jù)表明它可能是一種有效的治療方法。

“我們的研究表明，MLCK1是保持腸道疾病及其他疾病上皮屏障功能的可行靶點，” Turner說，“這種治療方法可能有助于打破引發(fā)眾多慢性疾病的炎癥循環(huán)。”

參考資料：

1） New therapeutic strategy to prevent gastrointestinal disease

2）Intracellular MLCK1 diversion reverses barrier loss to restore mucosal homeostasis