作者：優(yōu)優(yōu)

艾滋病的肆意傳播對(duì)人類(lèi)生存和發(fā)展提出了嚴(yán)峻挑戰(zhàn)，艾滋病以潛伏時(shí)間長(zhǎng)、感染后難以察覺(jué)、傳染范圍廣及死亡率極高成為世界上最具破壞力的流行病之一。隨著艾滋病病毒感染人數(shù)的增加，抗艾滋病藥物的研究已成為世界重大課題之一。本文參考2018年的一篇綜述“Anti-retroviral drugs: currentstate and development in the next decade”及公開(kāi)資料對(duì)艾滋藥物研究的歷史、現(xiàn)狀及未來(lái)十年進(jìn)行介紹。

1.抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物的發(fā)展

1981年，人類(lèi)歷史上第一例艾滋病病例在美國(guó)被報(bào)告。1983年，人類(lèi)免疫缺陷病毒（HIV）在被定義為病原微生物。四年后，第一個(gè)艾滋病藥齊多夫定（Zidovudine）被美國(guó)FDA批準(zhǔn)，并開(kāi)啟了抗逆轉(zhuǎn)錄病毒化療的新紀(jì)元。在抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物發(fā)展的第一個(gè)十年，盡管藥物可以減少病毒量，增加CD4+細(xì)胞數(shù)量，并在短期內(nèi)延長(zhǎng)生存期，但卻沒(méi)有從根本上改變艾滋病病毒感染者的命運(yùn)，而且存在藥物毒性、耐藥性和價(jià)格高昂等問(wèn)題。1996年引入的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法（ART）進(jìn)一步提高了對(duì)HIV的長(zhǎng)效抑制，它能夠顯著恢復(fù)免疫功能，改善臨床癥狀和延長(zhǎng)壽命。如今，隨著抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物的進(jìn)一步發(fā)展以及多種抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療方案和固定劑量復(fù)合制劑（FDC）的出現(xiàn)，艾滋病已成為一種慢性、易處理的傳染性疾病。

2.抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物的現(xiàn)狀

截至2018年10月，美國(guó)FDA共批準(zhǔn)了49種抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物，其中包括31種單片和18種FDC治療藥物（表1）。這些藥物根據(jù)作用病毒靶點(diǎn)的不同，可分為核苷類(lèi)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NRTIs），非核苷類(lèi)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NNRTIs），蛋白酶抑制劑（PIs），整合酶鏈轉(zhuǎn)移抑制劑（INSTIs），融合抑制劑（FIs），入口抑制劑（EIS），藥代動(dòng)力學(xué)增強(qiáng)劑（PES）和固定劑量組合劑。

來(lái)源于參考文獻(xiàn)1及公開(kāi)資料整理

近年來(lái)，雖然FDC被廣泛研究，但尋找新的ARV藥物似乎趨冷，以下介紹三種研發(fā)較快的經(jīng)典的ARV藥物。

1. Tenofovir alafenamide Fumarate（TAF）

TAF是核苷酸轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，與Tenofovirsdisoproxil（TDF，替諾福韋的新前藥）具有相似的結(jié)構(gòu)。最初，TAF旨在改善TDF誘導(dǎo)的腎和骨毒性。TAF對(duì)CD4+T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的50％有效濃度（EC50）分別為11.0和9.7 nmol/L。與TDF相比，TAF優(yōu)勢(shì)在于可以配制成小片劑的FDC，制造成本低，并且顯示出更低的腎毒性和骨毒性。因此，TAF正成為T(mén)DF的優(yōu)選替代品，具有更好的功效。Tenofovir Alafenamide Fumarate（富馬酸磷丙替諾福韋）已于2016年11月10日獲FDA批準(zhǔn)上市，商品名為Vemlidy®。

2. Doravirine

Doravirine是高度特異性的非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。對(duì)野生型HIV（WT），103 N和Y181C逆轉(zhuǎn)錄酶（RT）突變體的半數(shù)最大抑制濃度（IC50）分別僅為12，9.7和9.7 nmol/ L。Doravirine對(duì)10種不同的HIV-1亞型病毒表現(xiàn)出一致的抗HIV活性，這表明doravirine總體上優(yōu)于efavirenz，并且與etravirine（ETR）和RPV相當(dāng)。體外雙藥聯(lián)合研究表明，Doravirine對(duì)18種其它FDA批準(zhǔn)的抗HIV藥物的抗病毒活性沒(méi)有拮抗作用。在體內(nèi)，Doravirine表現(xiàn)出強(qiáng)大的抗病毒活性和良好的耐受性。基于名為DRIVE-AHEAD和DRIVE-FORWARD的兩項(xiàng)多中心、活性對(duì)照的關(guān)鍵性隨機(jī)雙盲臨床III期試驗(yàn)的的結(jié)果。Doravirine（100 mg）已于2018年8月30日獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，商品名為Pifeltro®，與拉米夫定（lamivudine, 3TC, 300mg）和替諾福韋地索普西富馬酸鹽（tenofovirdisoproxilfumarate, TDF, 300mg）組成的每日一次的口服固定劑量復(fù)方片劑也同時(shí)獲得批準(zhǔn)，商品名為Delstrigo®，均用于治療未接受過(guò)抗病毒療法的成年HIV-1感染患者。

Bictegravir（BIC，GS-9883）

BIC是一種新的HIV-1整合酶鏈抑制劑。它抑制T細(xì)胞系和原代人T淋巴細(xì)胞中的HIV復(fù)制，EC50值范圍為1.5至2.4 nmol/ L，選擇性指數(shù)高達(dá)8700。BIC在體外與TAF，emtricitabine 和darunavir具有抗HIV協(xié)同效應(yīng)。與INSTIraltegravir和elvitegravir相比，BIC顯示出抗性的提高，并且與dolutegravir針對(duì)9種INSTI抗性定點(diǎn)HIV-1突變體相當(dāng)。BIC/ emtricitabine / TAF組成的一天一片復(fù)方制劑，已于2018年2月獲FDA批準(zhǔn)上市，商品名為Biktarvy®，其療效和安全性在4項(xiàng)III期試驗(yàn)中得到驗(yàn)證。

3.抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物未來(lái)十年

在過(guò)去的十年中，ARV研究已經(jīng)從新藥開(kāi)發(fā)轉(zhuǎn)向優(yōu)化目前的固定劑量組合。目前的FDC仍是一線抗擊HIV感染的主要治療藥物。因此，開(kāi)發(fā)長(zhǎng)效制劑，口服附著抑制劑和成熟抑制劑已成為抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物的迫切需求，對(duì)于改善未來(lái)十年的HIV治療至關(guān)重要。

圖1 未來(lái)十年的ARV藥物（來(lái)源于參考文獻(xiàn)1）

1.長(zhǎng)效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物。

目前，ARV藥物通過(guò)終身每日口服方案給藥。然而，在HIV-1患者中經(jīng)常觀察到ARV的依從性差，這一定程度增加了病毒突變和耐藥性的機(jī)會(huì)。長(zhǎng)效AVR可避免每日口服的局限性，并且在暴露前或暴露后提供持久的ARV功效。這類(lèi)藥物包括Rilpivirine（RPV）和Cabotegravir。另外，納米制劑ART（NanoART）是另一種延長(zhǎng)ARV藥物半衰期的長(zhǎng)效策略。在過(guò)去十年中，納米技術(shù)被用于在藥物大小、形狀和表面電荷水平上操縱傳統(tǒng)ARV藥物。一些研究表明，固體晶體納米粒子可以顯著提高血液循環(huán)和淋巴組織中的藥物水平，選擇性地靶向作為細(xì)胞藥物貯庫(kù)的單核巨噬細(xì)胞，將ARV藥物如阿扎那韋遞送至組織貯庫(kù)。

2. 新型附著抑制劑。

HIV-1進(jìn)入靶細(xì)胞涉及病毒附著，共受體結(jié)合和融合。新型附著抑制劑可作用于每個(gè)過(guò)程。表2匯總了目前已進(jìn)入晚期臨床試驗(yàn)的附著抑制劑。

3. 成熟抑制劑。

目前，成熟抑制劑已被開(kāi)發(fā)為一種新型ARV藥物，其作用于HIV病毒體最后的組裝和包裝步驟。與PI不同，HIV成熟抑制劑直接與HIV衣殼蛋白結(jié)合，并抑制病毒蛋白組裝成感染性HIV顆粒。由于沒(méi)有其他類(lèi)別的藥物有這種作用機(jī)制，因此成熟抑制劑可對(duì)抗對(duì)其它藥物耐藥的HIV毒株。一些成熟抑制劑如BMS-955176的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

結(jié)語(yǔ)：人類(lèi)在艾滋病的治療方面已經(jīng)取得了一定成效，但距離艾滋病完全治愈還為時(shí)尚早，艾滋病的防治事業(yè)也仍然任重道遠(yuǎn)。但相信在全球的共同努力下攻克艾滋病肯定只是時(shí)間問(wèn)題。

參考資料：Anti-retroviral drugs: current stateand development in the next decade，Acta Pharm Sin B, 2018,8(2): 131–136.