新聞事件

今天羅氏和PTC宣布其小分子脊髓性肌肉萎縮癥（SMA）藥物risdiplam（又名RG7916）在早期臨床顯示一定療效。兒童患者使用risdiplam兩個月后療效指數(shù)升高5.5點，四個月、六個月分別升高12.5和14點，這比百鍵和Ionis的反譯RNA藥物Spinraza同樣時間段的3、8、10點看上去略好，與AveXis的基因療法AVXS-101的10，15，19點類似。受此消息影響PTC上揚27%，而百鍵和Ionis分別下滑6-7%。

藥源解析

SMA是一種罕見的遺傳病，發(fā)病率約萬分之一，但致死率極高，是嬰兒頭號殺手。SMA由于SMN1失活變異造成，但人體還有一個序列極其相近的SMN2基因。但這個基因由于7號外顯子缺陷令mRNA剪接發(fā)生錯誤，導致只有15% SMN蛋白有足夠功能。Risdiplam是通過表征篩選得到的藥物，最近的化學生物學研究顯示這個分子與7號外顯子結(jié)合改變其構(gòu)象，從而與剪接調(diào)控蛋白更好結(jié)合、增加蛋白表達量。這和Spinraza、AVXS-101的自下而上的理性設(shè)計完全不同，顯示表征篩選在現(xiàn)在黑科技盛行時代仍然有用武之地。2011年羅氏的科學家總結(jié)藥物的發(fā)現(xiàn)途徑，結(jié)果令人驚訝，即使在研發(fā)向靶點為中心高度傾斜的現(xiàn)在，當時通過表征篩選得到的首創(chuàng)新藥仍然超過從靶點開始找到的新藥?，F(xiàn)在因為化學生物學的進步，表征篩選后尋找?guī)肀碚髯兓闹委煱悬c相對容易，令這個模式更加如虎添翼。

現(xiàn)在通過小分子調(diào)控RNA功能也是一個正在興起的新方向，很多大藥廠和生物技術(shù)公司都在開始這方面的工作。去年包括輝瑞、賽爾基因等投資者出資3800萬美元成立的Arrakis最為高調(diào)。當然這個領(lǐng)域現(xiàn)在還處于早期，RNA結(jié)合腔與蛋白完全不同，篩選、平價也不如蛋白藥物成熟。PTC的另一個RNA調(diào)控劑、杜氏營養(yǎng)肌不良癥（DMD）藥物Translarna (ataluren) 大起大落多次，暈車的投資者根本不敢靠近。但是小分子調(diào)控RNA現(xiàn)在已經(jīng)成為一個頗具雛形的新方向，今天這個結(jié)果無疑會給這個新興技術(shù)平臺一針強心劑。

Spinraza已經(jīng)上市，是世界上最貴的藥物之一，雖然是罕見病藥物但上市第一年即成為重磅藥物。這個藥物需要每四個月從脊髓注射一次，對嬰兒來說是個負擔。AVXS-101是基因療法，可能只要使用一次就維持很長時間。但AVXS-101使用一個叫做AAV9的病毒載體，這個載體高濃度可能有嚴重毒性，去年這個問題曾引起業(yè)界不小震動。基因療法雖然也正在高速發(fā)展，雖然遞送和毒性逐漸得到解決、但其不可逆性和持久性這兩個雖然貌似自相矛盾弱點是這個技術(shù)軟肋。小分子藥物盡管存在諸多不足，但口服方便性和快速可逆性是兩個關(guān)鍵優(yōu)點，尤其對于兒童患者。

今天這個并不起眼的事件背后的內(nèi)容還是不少的。羅氏、輝瑞這樣大公司過去極少參與SMA這樣的疾病，諾華今年收購了AveXis、賽諾菲收購健贊并今年出資10億將罕見病研發(fā)外包給Ionis，罕見病儼然已經(jīng)成為大藥廠與生物技術(shù)公司爭奪的領(lǐng)地之一。RNA、DNA藥物代表現(xiàn)在最前沿技術(shù)創(chuàng)新，經(jīng)歷無數(shù)苦難，但不僅經(jīng)常出現(xiàn)SMA、血友病領(lǐng)域這樣RNA、DNA藥物自相殘殺局面，而且一旦小分子藥物顯示類似療效這些黑科技使用不方便劣勢立即成為致命弱點。今年輝瑞收購的小分子家族性淀粉樣多發(fā)性神經(jīng)病變（FAP）藥物Tafamidis在一個三期臨床達到一級終點，令RNA藥物爭對手Ionis和Alnylam當天分別下滑4%和8%?，F(xiàn)在基因測序、大數(shù)據(jù)分析進展迅速，新靶點發(fā)現(xiàn)技術(shù)也隨之迅速完善，但表征篩選仍然可以提供高質(zhì)量先導物和藥物。蛋白靶點據(jù)估計已經(jīng)所剩無幾，但RNA提供了更廣闊的成藥空間?，F(xiàn)在有多少RNA可能成為藥靶尚無可靠估計、但無疑增加了藥物發(fā)現(xiàn)的維度，很多非成藥蛋白靶點可能通過RNA調(diào)控劑調(diào)控。新老技術(shù)、大小企業(yè)你中有我、我中有你的博弈令人目不暇接。