讓艾滋病病毒進入細(xì)胞“門兒都沒有”

人類抗擊艾滋病之路又前進了一步。香港大學(xué)聯(lián)合內(nèi)地多家科研機構(gòu)，成功研發(fā)出用于艾滋病預(yù)防和免疫治療的創(chuàng)新型廣譜抗體藥物，不僅可以阻斷病毒進入細(xì)胞，還有助于清除產(chǎn)生病毒的細(xì)胞

文/徐行

4月26日出發(fā)前往北京參加“艾滋病功能性治愈”香山會議前，香港大學(xué)李嘉誠醫(yī)學(xué)院艾滋病研究所所長陳志偉在學(xué)校召開了例行新聞發(fā)布會，介紹該所以及深圳市第三人民醫(yī)院“三名工程”團隊，與中國醫(yī)科大學(xué)、中科院上海巴斯德研究所、清華大學(xué)艾滋病綜合研究中心團隊合作的最新研究成果——成功研發(fā)出用于艾滋病預(yù)防和免疫治療的創(chuàng)新型廣譜抗體藥物。

這是一種名為BiIA-SG的串聯(lián)雙價廣譜中和抗體，在人源化小鼠實驗中，這種抗體表現(xiàn)出了“一箭雙雕”的超能力，不僅可以阻斷病毒進入細(xì)胞，還有助于清除產(chǎn)生病毒的細(xì)胞。

令科學(xué)家們欣喜的是，在人源化小鼠實驗中，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)這種抗體對HIV-1型病毒的124株、多亞型的HIV-1病毒“全部有殺傷力、全部有抑制能力”，廣譜性為100%。

追擊“偽裝者”

從1981年發(fā)現(xiàn)第一例艾滋病患者至今的30余年間，人類已經(jīng)在對抗艾滋病的屢次總攻中敗下陣來，但又收拾鎧甲重新吹響沖鋒號。不過這一次，結(jié)果可能會不一樣——陳志偉公布的新成果，讓人們看到了改寫人類抗?fàn)幇滩〔《緮】兊目赡堋?/p>

“艾滋病病毒變異很快，如果對這么多種病毒都有抑制作用，那它肯定識別的位置是相當(dāng)保守的，同時也是很有效的。”清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授、艾滋病綜合研究中心主任張林琦告訴《中國新聞周刊》。

艾滋病病毒之所以如此難纏，其中一個重要原因就在于，這種狡猾的病毒掌握了高超的“變臉”技能。它與藥物、抗體的斗爭，如同諜戰(zhàn)劇一般充斥著潛伏與追擊的橋段。

這位高超的偽裝者常常騙過追擊者，深度潛伏在患者體內(nèi)伺機發(fā)作。著名艾滋病研究專家何大一曾如此描述艾滋病病毒變異，“就像打字出了錯一樣，沒有糾錯機制”“每天都可以產(chǎn)生上億甚至上千億的新個體”。

事實上，艾滋病病毒以每年1%的速度變異，而不同亞型的病毒之間的差別可以高達30%。病毒表面蛋白變化的巨大差異，常常讓藥物、抗體在病毒“變臉”后失效。新的亞型病毒，則會以“全新面貌”躲避藥物和免疫反應(yīng)的追擊，潛伏在人體內(nèi)。

面對這樣的偽裝高手，實現(xiàn)100%的廣譜性是一件非常困難的事。面對不斷變化的“新面孔”，顯然追著艾滋病病毒變異毒株研究藥物和治療方法，是一種令人疲憊和絕望的路徑。

好在，科學(xué)家從變化多端的艾滋病病毒中，找到了它相對穩(wěn)定的特征，那就是艾滋病病毒進入細(xì)胞的關(guān)鍵位置。這讓科學(xué)家研究抗體的時候，尋找到了發(fā)力點。

　堵住那扇“門”

1981年，美國疾病與預(yù)防控制中心發(fā)布“艾滋病發(fā)現(xiàn)”的報告，至今37年間，艾滋病病毒已經(jīng)奪取了4000萬人的生命，并仍威脅著3700萬人的健康和生命安全。

這期間，科學(xué)研究并非毫無勝果。這種致命的感染性疾病，在醫(yī)療手段的推動下，逐步轉(zhuǎn)變成了一種可以治療的慢性病。特別是1995年，何大一提出的高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療(俗稱“雞尾酒療法”)被采用后，艾滋病的發(fā)病率和死亡率持續(xù)降低了70%。

甚至，在與艾滋病漫長的斗爭史中，科學(xué)家曾一度看到治愈它的希望。

2013年，來自美國約翰斯·霍普金斯兒童醫(yī)療中心、密西西比大學(xué)等機構(gòu)的研究人員，利用抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法，首次實現(xiàn)了對一名艾滋病病毒嬰兒感染者“功能性治愈”——這名女嬰在停藥18個月后依然狀況良好，體內(nèi)未檢測到艾滋病病毒的活動跡象。

所謂功能性治愈，并非從艾滋病病毒感染者體內(nèi)徹底清除艾滋，只不過病毒攜帶者體內(nèi)潛藏的病毒被有效控制，在沒有抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的情況下，檢測不到病毒，傳染性也大大降低。

在艾滋病治療領(lǐng)域，這已經(jīng)是了不起的成績。遺憾的是，密西西比女嬰在停藥兩年后，體內(nèi)再次檢測出艾滋病病毒。

至今，世界上僅有“柏林病人”這一例艾滋病治愈案例。這位來自美國的患者，曾同時罹患艾滋病和白血病。幸運的是，他在治療白血病的過程中接受了骨髓干細(xì)胞移植，竟然奇跡地發(fā)現(xiàn)身體所感染的艾滋病同時得以治愈。

原來他的供體干細(xì)胞中攜帶有CCR5基因突變細(xì)胞，這種細(xì)胞天然具有關(guān)閉艾滋病病毒通往人體細(xì)胞“大門”的功能。

這自然令科學(xué)家驚喜，很多人認(rèn)為，能夠治愈一個病例，第二個、第三個根治病例的出現(xiàn)也指日可待。只是這樣的期待一次次落空。

后續(xù)六例同樣感染艾滋病病毒同時罹患白血病的患者，同樣的骨髓移植方法，卻都宣告無法達到完全治愈艾滋的效果——柏林病人的案例“重復(fù)性幾乎是零”。

即便如此，科學(xué)家還是從中找到了一個重要的指向。“如果可以把供者的造血干細(xì)胞或T淋巴細(xì)胞通過基因編輯的方法，把受體病毒進入細(xì)胞的門關(guān)上，可以使這些細(xì)胞永遠(yuǎn)不被艾滋病病毒感染，維持功能性治愈。”張林琦說。

如果說，蓋一所沒有“門”的房子很難操作，那封死那扇病毒入侵的“門”是不是會相對簡單？陳志偉團隊的新成果就是通過抗體堵住艾滋病病毒進入人體細(xì)胞的“大門”，而御敵于健康細(xì)胞之外的。

　　從人體尋找答案

對付艾滋病病毒這個“老牌間諜”并非一件容易的事，即使陳志偉團隊的方案理論上可行，但在實際操作中仍要面臨諸多挑戰(zhàn)。盡管如今在小鼠身上看到了十分積極的效果，但團隊后續(xù)仍要面臨開展大型動物模型實驗以及人體實驗的重重考驗。

即使未來在猴子模型上的實驗結(jié)果良好，但動物模型所看到的結(jié)果是否能夠在人體實驗中同樣實現(xiàn)？進入人體的抗體存活時間能否保證？患者需要多久獲取一次抗體藥物？這一系列的問題都需要在人體實驗研究中獲得進一步的解答。

對于艾滋病，人們確實還有許多疑惑待解，但小鼠實驗的積極成果，仍然讓科研團隊對這種雙價廣譜中和抗體的前景十分有信心。

在艾滋病病毒感染者當(dāng)中，有極小的一部分感染者，能夠存活很長時間而沒有發(fā)病，科學(xué)家們把這些人叫做“精英感染者”，這個群體只占感染人群的0.01%。張林琦說，這些感染者是非常重要的研究對象。在全世界屈指可數(shù)的幾個實驗室，已經(jīng)從這些感染者體內(nèi)分離出高強度、廣譜、殺傷病毒的中和性抗體。

在相關(guān)國際研究的基礎(chǔ)上，陳志偉團隊將當(dāng)時最主要的靶點類型兩兩配對，最終找到了最有效的組合方式，兩類抗體結(jié)合達到了“1+1>2”的效果。

盡管學(xué)界普遍認(rèn)為這是個很好的策略，但是多年來“被艾滋打敗得一塌糊涂”的經(jīng)歷，令科研人員都選擇對成果保持著謹(jǐn)慎的樂觀，期待人體實驗結(jié)果同樣傳來令人振奮的消息。

不過，對于一種傳染性疾病而言，制勝法寶并非抗體，而是疫苗。鑒于目前艾滋病疫苗研究屢戰(zhàn)屢敗的現(xiàn)實，該團隊研發(fā)基于串聯(lián)雙價廣譜中和抗體的被動免疫疫苗思路，很有希望能夠率先研發(fā)出預(yù)防與終結(jié)艾滋病的利器。

盡管有關(guān)艾滋病病毒有太多問題仍是迷霧重重，但這并不妨礙科學(xué)家仍抱持著擊敗艾滋的信心——總有一天，在徹底了解艾滋這種狡猾而善于隱匿行蹤的病毒后，人類將為與艾滋病的這場鏖戰(zhàn)，以勝利畫上句號。

《中國新聞周刊》2018年第22期