5月8日，國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)布《藥物警戒快訊 2018年第4期（總第180期）》，文中分別警示了羥乙基淀粉溶液、第一代口服鎮(zhèn)靜抗組胺藥、七氟烷、米索前列醇四種藥物服用時(shí)的風(fēng)險(xiǎn)。

主要內(nèi)容如下：

1、歐盟暫停對(duì)羥乙基淀粉溶液的決策程序

2018年4月9日，歐盟委員會(huì)（European Commission）召開(kāi)會(huì)議，決定暫停在歐盟暫停使用羥乙基淀粉溶液的決策程序，并要求藥物警戒和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估委員會(huì)（PRAC）和人用藥品相互認(rèn)可和分散評(píng)審程序協(xié)調(diào)組（CMDh）修改建議。

2017年10月17日，瑞典啟動(dòng)了含羥乙基淀粉的注射液的評(píng)估程序。2018年1月19日，PRAC建議在歐盟暫停使用羥乙基淀粉溶液。2018 年1月24日CMDh以多數(shù)票通過(guò)PRAC的建議。之后CMDh 將決議遞交給了歐盟委員會(huì)。

2018 年2月27日，基于CMDh的決議，歐盟委員會(huì)將暫停羥乙基淀粉注射液上市許可的決議草案提交給人用藥品常務(wù)委員會(huì)啟動(dòng)書(shū)面程序征求意見(jiàn)。在書(shū)面程序期間，捷克共和國(guó)、法國(guó)和西班牙對(duì)該決議草案提出異議，要求召開(kāi)人用藥品常務(wù)委員會(huì)議，評(píng)估是否存在歐洲藥品管理局未考慮到的科學(xué)性或技術(shù)性問(wèn)題。

2018 年4月9日，人用藥品常務(wù)委員會(huì)召開(kāi)全體會(huì)議討論了上述決議草案。會(huì)議中捷克共和國(guó)、法國(guó)、西班牙代表團(tuán)陳述了他們對(duì)該決議草案在科學(xué)上和法律上的擔(dān)憂。一些常務(wù)委員會(huì)成員對(duì) CMDh的決定和PRAC建議持有異議，認(rèn)為醫(yī)療需求和風(fēng)險(xiǎn)最小化措施的選擇仍存在問(wèn)題?？紤]到成員國(guó)的書(shū)面意見(jiàn)和會(huì)議期間討論的內(nèi)容，常務(wù)委員會(huì)主席認(rèn)為CMDh的決定和PRAC的建議未充分考慮一些科學(xué)性或技術(shù)性方面的問(wèn)題，特別是滿足醫(yī)療需求以及風(fēng)險(xiǎn)最小化措施的可行性和有效性。 因此，委員會(huì)將暫停決策程序，并要求CMDh和PRAC進(jìn)一步考慮。PRAC將在2018年5月召開(kāi)的會(huì)議中討論歐盟委員會(huì)的建議，修改后的建議將再次提交給CMDh。（EMA網(wǎng)站）

2、澳大利亞禁止2歲以下兒童使用第一代口服鎮(zhèn)靜抗組胺藥

澳大利亞治療產(chǎn)品管理局（TGA）近期在《醫(yī)藥安全信息更新》上提示醫(yī)務(wù)人員，包括異丙嗪口服液產(chǎn)品在內(nèi)的第一代口服鎮(zhèn)靜抗組胺藥未被批準(zhǔn)在2歲以下兒童中使用，原因是潛在的致死性呼吸抑制不良反應(yīng)。同時(shí)，也鼓勵(lì)醫(yī)務(wù)人員教育兒童父母和監(jiān)護(hù)人員并告知此項(xiàng)安全性信息。

異丙嗪為吩噻嗪衍生物，具有長(zhǎng)效抗組胺和微弱類阿托品抗膽堿類效應(yīng)，同時(shí)也有一定的抗5-羥色胺（5-HT）效應(yīng)。在澳大利亞，OTC類藥品中屬于第一代鎮(zhèn)靜抗組胺類藥物包括：異丙嗪、溴苯那敏、氯苯那敏、右氯苯那敏、苯海拉明、多西拉敏、非尼拉敏、異丁嗪、曲普利啶。

在涉及1例74天嬰兒給予異丙嗪口服液后導(dǎo)致死亡的死因聽(tīng)證會(huì)之后，TGA于近期就此類藥品安全性的議題開(kāi)展了評(píng)估。盡管該嬰兒的死亡原因沒(méi)有歸因于服用異丙嗪產(chǎn)品，但TGA仍擔(dān)憂嬰兒給予異丙嗪導(dǎo)致的呼吸抑制風(fēng)險(xiǎn)。截至2017年11月15日，TGA的藥品不良反應(yīng)數(shù)據(jù)庫(kù)中收到45例2歲以下兒童的不良事件報(bào)告，在這些報(bào)告中第一代口服鎮(zhèn)靜抗組胺類藥被列作唯一懷疑藥。在這些報(bào)告中，記錄了一系列的不良事件，包括超敏反應(yīng)、焦慮（躁動(dòng)）、異常運(yùn)動(dòng)、嘔吐和腹瀉。

新南威爾士州毒藥信息中心也提供給TGA關(guān)于在2歲以下兒童中持續(xù)故意使用異丙嗪口服液類產(chǎn)品的證據(jù)。在國(guó)外報(bào)告中，亦有涉及使用異丙嗪導(dǎo)致2歲以下兒童致死性呼吸抑制的報(bào)道。

此外，TGA的此項(xiàng)評(píng)估發(fā)現(xiàn)大多數(shù)的異丙嗪口服液產(chǎn)品依據(jù)澳大利亞對(duì)于OTC類藥品監(jiān)管指南中的附錄5，在他們的標(biāo)簽中已加入了警告項(xiàng)注明在2歲以下兒童中禁止使用。其他國(guó)家的藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)，例如美國(guó)食品藥品管理局、加拿大衛(wèi)生部、歐洲藥品管理局和新西蘭藥品安全管理局，也禁止異丙嗪在2歲以下兒童中使用。其他第一代口服鎮(zhèn)靜抗組胺藥也同樣可導(dǎo)致嬰幼兒的呼吸抑制風(fēng)險(xiǎn)。

針對(duì)此項(xiàng)安全性問(wèn)題的回應(yīng)，TGA將擇機(jī)發(fā)表聲明，即在第一代口服鎮(zhèn)靜類抗組胺藥的OTC類液體口服劑標(biāo)簽中強(qiáng)制加入“禁止在兩歲以下兒童中使用”的描述，而在目前該警告僅在OTC類藥品監(jiān)管指南中。

TGA將于生產(chǎn)企業(yè)合作，督促其在相關(guān)藥品的產(chǎn)品信息和消費(fèi)者用藥信息文件中加入關(guān)于此風(fēng)險(xiǎn)的警告。同時(shí)，鼓勵(lì)醫(yī)務(wù)人員告知患兒父母及其監(jiān)護(hù)人員該類藥品的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)。（TGA網(wǎng)站）

3、加拿大警示七氟烷引起唐氏綜合征患兒心動(dòng)過(guò)緩風(fēng)險(xiǎn)

2018年4月9日，加拿大衛(wèi)生部發(fā)布信息，警示七氟烷在唐氏綜合征患兒中的心動(dòng)過(guò)緩風(fēng)險(xiǎn)。

七氟烷于1995年在加拿大上市，是一種麻醉劑，由醫(yī)務(wù)人員在兒童和成人的手術(shù)或其他醫(yī)學(xué)操作過(guò)程中使用。該藥品作為一種氣體制劑，通過(guò)連接麻醉機(jī)的呼吸面罩或呼吸管吸入使用。由于近期發(fā)表的文獻(xiàn)資料提示，唐氏綜合征患兒使用七氟烷后可能出現(xiàn)心率降低（心動(dòng)過(guò)緩），加拿大衛(wèi)生部重新啟動(dòng)了該產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。加拿大衛(wèi)生部的評(píng)估結(jié)論認(rèn)為，七氟烷和唐氏綜合征患兒心動(dòng)過(guò)緩風(fēng)險(xiǎn)之間存在一定的關(guān)聯(lián)性。因此，建議七氟烷生產(chǎn)企業(yè)加強(qiáng)已有的產(chǎn)品安全信息提示，將已發(fā)表的研究中關(guān)于唐氏綜合征患兒出現(xiàn)心動(dòng)過(guò)緩風(fēng)險(xiǎn)的內(nèi)容增加到產(chǎn)品安全信息中。

2014年，加拿大衛(wèi)生部曾評(píng)估過(guò)唐氏綜合征患兒使用七氟烷后出現(xiàn)心率降低（也稱為心動(dòng)過(guò)緩）的潛在風(fēng)險(xiǎn)，并且更新了加拿大七氟烷的產(chǎn)品安全信息，以提示該潛在風(fēng)險(xiǎn)。在2014年安全評(píng)估之前，七氟烷的產(chǎn)品安全信息中已經(jīng)包含了“心動(dòng)過(guò)緩是七氟烷的不良反應(yīng)，可發(fā)生于成人和兒童”的相關(guān)內(nèi)容。加拿大衛(wèi)生部在獲知更多的關(guān)于唐氏綜合征患兒使用七氟烷后出現(xiàn)心動(dòng)過(guò)緩的不良反應(yīng)報(bào)告后，重新評(píng)估了該風(fēng)險(xiǎn)。

安全性評(píng)估結(jié)果

在此次評(píng)估中，加拿大衛(wèi)生部共收到1例加拿大本國(guó)報(bào)告，1名唐氏綜合征患兒出現(xiàn)了心動(dòng)過(guò)緩的癥狀，可能與使用七氟烷相關(guān)。報(bào)告描述心動(dòng)過(guò)緩發(fā)生于患兒使用七氟烷的時(shí)候，但未提供更詳細(xì)的信息。

此次評(píng)估共確認(rèn)了17例唐氏綜合征患兒使用七氟烷發(fā)生心動(dòng)過(guò)緩的國(guó)際報(bào)告。3例報(bào)告中，心動(dòng)過(guò)緩和使用七氟烷之間存在關(guān)聯(lián)性。11例報(bào)告中，心動(dòng)過(guò)緩和使用七氟烷之間的關(guān)聯(lián)性為可能，但不能排除其他因素的影響，例如心臟缺損或醫(yī)學(xué)操作等。2例報(bào)告中，心動(dòng)過(guò)緩可能與醫(yī)學(xué)操作相關(guān)，而非七氟烷的影響。最后1例報(bào)告中，由于未提供足夠的信息，因此無(wú)法評(píng)估心動(dòng)過(guò)緩與七氟烷的關(guān)聯(lián)性。

兩項(xiàng)已發(fā)表的關(guān)于使用七氟烷的研究提示，唐氏綜合征患兒與無(wú)唐氏綜合征的兒童相比，使用七氟烷更易于發(fā)生心動(dòng)過(guò)緩。

此外，有證據(jù)提示，唐氏綜合征患兒即使不使用藥品，也有較高的心動(dòng)過(guò)緩的風(fēng)險(xiǎn)。例如，唐氏綜合征患兒的心臟缺損發(fā)生頻率較高，他們的神經(jīng)系統(tǒng)可以通過(guò)減緩心跳來(lái)對(duì)壓力做出不同的反應(yīng)。

結(jié)論和控制措施

加拿大衛(wèi)生部的評(píng)估結(jié)論認(rèn)為，七氟烷和唐氏綜合征患兒心動(dòng)過(guò)緩風(fēng)險(xiǎn)之間存在一定的關(guān)聯(lián)性。因此，建議七氟烷生產(chǎn)企業(yè)加強(qiáng)已有的產(chǎn)品安全信息提示，將已發(fā)表的研究中關(guān)于唐氏綜合征患兒出現(xiàn)心動(dòng)過(guò)緩風(fēng)險(xiǎn)的內(nèi)容增加到產(chǎn)品安全信息中。

此外，加拿大衛(wèi)生部將在InfoWatch上發(fā)布通告，將更新的七氟烷安全性信息告知加拿大公眾和醫(yī)務(wù)人員。（加拿大衛(wèi)生部網(wǎng)站）

4、英國(guó)警示米索前列醇引起過(guò)度子宮收縮風(fēng)險(xiǎn)

2018年2月6日，英國(guó)藥品和健康產(chǎn)品管理局（MHRA）發(fā)布信息，要求密切監(jiān)測(cè)使用米索前列醇的產(chǎn)婦，如果在其生產(chǎn)開(kāi)始時(shí)出現(xiàn)過(guò)度或持久宮縮的情況下，或可能導(dǎo)致母嬰出現(xiàn)問(wèn)題時(shí)，要立即移除米索前列醇陰道給藥系統(tǒng)（商品名為Mysodelle）。

米索前列醇陰道給藥系統(tǒng)批準(zhǔn)用于懷孕36周以上、臨床指征可生產(chǎn)的宮頸不成熟婦女的引產(chǎn)。歐盟常規(guī)對(duì)一項(xiàng)Mysodelle的研究報(bào)告進(jìn)行了評(píng)估，該研究中678例女性患者隨機(jī)使用了200微克米索前列醇陰道給藥系統(tǒng)，其中13%的婦女（90例）發(fā)展為子宮過(guò)度收縮需要干預(yù)治療。5例患者在使用子宮收縮抑制劑治療后子宮收縮并沒(méi)有減弱。

子宮過(guò)度收縮被認(rèn)為與子宮胎盤(pán)灌注不良導(dǎo)致胎兒血氧下降并最終導(dǎo)致胎兒損害有關(guān)。在該研究中，盡管給予米索前列醇陰道插入劑的女性比給予地諾前列酮陰道插入劑的女性有著更高的需要干預(yù)治療過(guò)度收縮的發(fā)生率（13%比4%），但新生兒結(jié)局沒(méi)有表現(xiàn)出不同。

歐盟評(píng)估這些病例后認(rèn)為，子宮收縮抑制劑對(duì)Mysodelle引起的子宮過(guò)度收縮可能無(wú)效，即使在按照產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)使用情況下?；谠摪l(fā)現(xiàn)，Mysodelle產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)已更新，并采取措施確?？刂圃擄L(fēng)險(xiǎn)；同時(shí)，致函相關(guān)醫(yī)務(wù)人員提醒該風(fēng)險(xiǎn)。

以下信息為醫(yī)務(wù)人員須知：

1. Mysodelle能引起子宮過(guò)度收縮，這可能導(dǎo)致抑制宮縮治療無(wú)效。

2. 密切監(jiān)測(cè)患者，當(dāng)出現(xiàn)以下任何情形時(shí)，要立即移除米索前列醇陰道給藥系統(tǒng)：

·過(guò)度收縮：在一個(gè)10分鐘窗口期內(nèi)多于5次收縮，平均超過(guò)一個(gè)30分鐘窗口期；

·持久收縮：?jiǎn)未问湛s持續(xù)2分鐘或更長(zhǎng)；

·高張性收縮：宮縮過(guò)頻繁和子宮內(nèi)的高靜息張力。

3. 在以下?tīng)顩r下，也需要移除陰道給藥系統(tǒng)：

·可能導(dǎo)致母嬰出現(xiàn)問(wèn)題時(shí)；

·生產(chǎn)時(shí)，出現(xiàn)節(jié)律性、有力的、高質(zhì)量的宮頸收縮，且該收縮伴隨宮頸改變時(shí)，和/或在宮頸擴(kuò)張到4厘米時(shí)；

·放入24小時(shí)后。

4. 準(zhǔn)備進(jìn)行抗宮縮治療；如果需要該治療，應(yīng)在移除Mysodelle后可立即進(jìn)行。

參考文獻(xiàn)：

Wing DA, et al. Misoprostol vaginal insert and time to vaginal delivery: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol 2013; 122: 201–09.（英國(guó)MHRA網(wǎng)站）

（來(lái)源：國(guó)家藥品監(jiān)督管理局）