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日前，默沙東宣布其PD-1抗體Keytruda在一個(gè)叫做Keynote-061的胃癌三期臨床失敗，作為二線用藥未能比標(biāo)準(zhǔn)化療相改進(jìn)PD-L1陽(yáng)性胃癌患者的總生存期和無(wú)進(jìn)展生存期。Keytruda今年9月因?yàn)镵N-059試驗(yàn)的應(yīng)答率被加速批準(zhǔn)用于PD-L1陽(yáng)性患者三線用藥，現(xiàn)在Keytruda單方和與化療組合作為一線用藥的KN-062、作為維持療法和手術(shù)前用藥的KN-585兩個(gè)胃癌三期試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

藥源解析

PD-1藥物現(xiàn)在已經(jīng)被批準(zhǔn)用于多個(gè)腫瘤的不同人群，但是很多適應(yīng)癥是通過(guò)FDA的加速審批通道上市，即只有早期無(wú)對(duì)照臨床試驗(yàn)的應(yīng)答數(shù)據(jù)。在對(duì)照試驗(yàn)顯示生存優(yōu)勢(shì)的適應(yīng)癥有限，而且業(yè)界現(xiàn)在還無(wú)法預(yù)測(cè)哪個(gè)PD-1藥物在哪個(gè)適應(yīng)癥能顯示生存優(yōu)勢(shì)，說(shuō)明現(xiàn)在有關(guān)這個(gè)機(jī)理還存在很多知識(shí)空白。Keytruda因?yàn)槭紫仍诜伟?、膀胱癌顯示生存優(yōu)勢(shì)、而競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手Opdivo、Tecentriq分別失敗，所以業(yè)界一度認(rèn)為keytruda因?yàn)楝F(xiàn)在尚不理解的因素優(yōu)于其它同類藥物。但后來(lái)Keytruda在頭頸癌三期失?。∣pdivo成功）、多發(fā)性骨髓瘤造成病人死亡、現(xiàn)在在PD-L1陽(yáng)性胃癌再度失利，PD-1領(lǐng)域的爭(zhēng)奪還存在變數(shù)。

PD-1是最近五年才火爆起來(lái)的靶點(diǎn)，在美國(guó)上市才不到三年，但這幾年從專家到病人對(duì)PD-1的期望值有了巨大的變化。2011年業(yè)界普遍認(rèn)為PD-1也就在黑色素瘤能有一席之地，2012年Opdivo在肺癌顯示一定療效友邦人士已經(jīng)驚詫莫名了。但今天PD-1藥物在任何適應(yīng)癥失敗都會(huì)引起很多人驚呼PD-1藥物怎么也會(huì)失?。縋D-1藥物在很多不同晚期癌癥產(chǎn)生一定應(yīng)答、部分患者產(chǎn)生深度持久應(yīng)答令所有人期望更多奇跡的出現(xiàn)，去年Keytruda被批準(zhǔn)用于所有攜帶dMMR的實(shí)體瘤可能進(jìn)一步強(qiáng)化了PD-1藥物抗癌廣譜性的形象。

這暫時(shí)掩蓋了PD-1藥物開(kāi)發(fā)路徑上的諸多空白。檢查點(diǎn)抑制劑在臨床前腫瘤動(dòng)物模型療效不如傳統(tǒng)的細(xì)胞毒藥物，在胃癌動(dòng)物模型的療效更是非常平庸、得用放大鏡才能看到與對(duì)照的區(qū)分。雖然PD-1藥物在很多模型都顯示能強(qiáng)化免疫應(yīng)答，但現(xiàn)在哪個(gè)免疫指標(biāo)、在哪個(gè)組織的免疫活性能預(yù)測(cè)臨床療效并無(wú)定論。大量臨床數(shù)據(jù)顯示PD-1藥物的應(yīng)答率在20%左右，但如何找到這些應(yīng)答病人現(xiàn)在也沒(méi)有可靠辦法。輝瑞和德國(guó)默克的PD-L1抗體Bavencio剛剛在類似人群三期臨床失敗，Opdivo在這個(gè)人群也僅以微弱優(yōu)勢(shì)戰(zhàn)勝安慰劑。

所以如果Keytruda是其它機(jī)理藥物，默沙東不大可能根據(jù)已有數(shù)據(jù)開(kāi)始胃癌臨床試驗(yàn)，考慮到Opdivo和Bavencio的戰(zhàn)績(jī)，KN-061的失敗就更不能算太大意外（雖然是PD-L1陽(yáng)性人群）。PD-1藥物已經(jīng)從比較可靠的適應(yīng)癥迅速擴(kuò)展到證據(jù)鏈條殘缺不齊的邊緣戰(zhàn)場(chǎng)，水土不服意料之中。平衡風(fēng)險(xiǎn)與回報(bào)是新藥開(kāi)發(fā)最重要的技能，我們這些吃瓜群眾可以事后諸葛亮，但決策者在數(shù)百億市場(chǎng)的誘惑下保持頭腦清醒非常困難。

原標(biāo)題：遠(yuǎn)征軍水土不服，KN-061失敗