罕見(jiàn)病用藥一直是我國(guó)尚未被滿足的臨床需求，這已經(jīng)引起了國(guó)家層面的關(guān)注。自從2015年開(kāi)始，國(guó)務(wù)院和CFDA在鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的政策導(dǎo)向中明確支持罕見(jiàn)病治療藥品的研發(fā)，加快創(chuàng)新罕見(jiàn)病用藥的審評(píng)審批。國(guó)家出臺(tái)了將陸續(xù)公布罕見(jiàn)病目錄，建立罕見(jiàn)病患者登記制度，可提出減免臨床試驗(yàn)申請(qǐng)等一系列政策辦法。

盡管有利好政策的導(dǎo)向和支持，但罕見(jiàn)病藥物的開(kāi)發(fā)還是有著其自身獨(dú)特的特點(diǎn)，將會(huì)面臨著與其他常規(guī)藥物開(kāi)發(fā)所不同的重大挑戰(zhàn)。對(duì)于小兒罕見(jiàn)病藥物的開(kāi)發(fā)更是集合了兒童用藥和罕見(jiàn)病藥物開(kāi)發(fā)的難點(diǎn)，需要關(guān)注和解決的問(wèn)題更多更復(fù)雜。例如對(duì)于不同年齡兒童治療差異的考慮，如何能在科學(xué)評(píng)價(jià)的基礎(chǔ)上盡可能減少受試者的人數(shù)等問(wèn)題。方方面面、林林種種的問(wèn)題很容易使得我們陷入困惑之中。

2017年12月6日，F(xiàn)DA發(fā)布了關(guān)于小兒罕見(jiàn)疾病—戈謝病的開(kāi)發(fā)指南《Pediatric Rare Diseases — A Collaborative Approach for Drug Development Using Gaucher Disease as a Model Guidance for Industry》。本指南的目的是促進(jìn)小兒罕見(jiàn)疾病的藥物開(kāi)發(fā)。特別是以戈謝病為例討論了提高小兒罕見(jiàn)疾病藥物開(kāi)發(fā)效率的新途徑。這種新方法包括采用對(duì)照、多臂、多公司的臨床試驗(yàn)，旨在促進(jìn)多種藥物的高效開(kāi)發(fā)，同時(shí)盡量減少安慰劑治療的患者人數(shù)。

本指南內(nèi)容通俗易懂，調(diào)理清晰，言簡(jiǎn)意賅。筆者希望通過(guò)該指南的內(nèi)容向廣大研發(fā)人員不僅獲得對(duì)戈謝病藥物開(kāi)發(fā)的認(rèn)知，更可以融會(huì)貫通，將本指南的基本原則和考慮要點(diǎn)延伸到其他罕見(jiàn)病藥物的開(kāi)發(fā)領(lǐng)域，更加深入的認(rèn)知罕見(jiàn)病藥物和小兒藥物開(kāi)發(fā)的精髓。

背景

1. 疾病特征和對(duì)治療的反應(yīng)

戈謝病是最常見(jiàn)的溶酶體貯積癥之一，預(yù)估會(huì)影響6000美國(guó)人。該數(shù)量符合美國(guó)對(duì)孤兒疾病的定義(即受影響的個(gè)體少于20萬(wàn))。

在過(guò)去戈謝病通常被分為三種表型。雖然現(xiàn)在許多人認(rèn)為戈謝病是一系列表現(xiàn)形式，已經(jīng)提出了基于存在或不存在神經(jīng)癥狀的替代分類(后者進(jìn)一步分為急性或慢性形式)，但以下表型分類仍被繼續(xù)普遍引用：

I型是指軀體，非神經(jīng)形式(最普遍)；

II型指急性嬰兒神經(jīng)元型，在嬰兒期通常是致命的；

III型是指慢性的神經(jīng)病理形式(也可能有軀體表現(xiàn))。

在戈謝病中，癥狀發(fā)作的年齡往往與臨床嚴(yán)重程度和隨后的結(jié)果相關(guān)。較低的酶活性殘留水平通常導(dǎo)致較早的發(fā)病和較嚴(yán)重的疾病表現(xiàn)。

戈謝病的生物學(xué)基礎(chǔ)在成人和兒童中是一樣的。然而，兒童的臨床表現(xiàn)與成人是不同的，包括表現(xiàn)和疾病過(guò)程。疾病因素，例如基因突變類型，殘余酶活性和表觀遺傳因素可能進(jìn)一步影響疾病的表現(xiàn)和臨床進(jìn)展速度。

目前美國(guó)小兒戈謝病的治療標(biāo)準(zhǔn)包括酶替代療法(ERT)，該療法用于治療患有I型和III型非神經(jīng)性(即軀體)疾病的患者。盡管有ERT的可供治療，其他具有不同作用機(jī)制的療法仍然可以提供補(bǔ)充或額外的臨床益處。

鑒于目前已有ERT治療標(biāo)準(zhǔn)，而且具有臨床改善作用，因此為了開(kāi)發(fā)新一代ERT而在臨床試驗(yàn)中對(duì)于I型戈謝病小兒患者使用安慰劑對(duì)照則被認(rèn)為是不道德的。然而可以通過(guò)使用安慰劑附加設(shè)計(jì)來(lái)研究新的非ERT藥品，同時(shí)應(yīng)當(dāng)繼續(xù)目前的ERT治療。

2. 小兒戈謝病中未滿足的需求

迄今進(jìn)行的研究沒(méi)有充分解決主要小兒年齡組的臨床需求。例如很少有小于2歲的患者被納入臨床試驗(yàn)。此外，現(xiàn)有的ERT療法尚未充分研究該疾病對(duì)生長(zhǎng)速度、骨骼和肺部表現(xiàn)的影響。另一個(gè)未得到滿足的臨床需求是藥品更為實(shí)用的給藥方式。開(kāi)發(fā)適齡的口服藥物(例如底物還原療法)可能對(duì)所有小兒年齡段都有益，并且可以為現(xiàn)有的ERT療法增加益處。最后，盡管本指南沒(méi)有解決這個(gè)問(wèn)題，但由于目前的ERT療法對(duì)于戈謝病的神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)并無(wú)影響，因此對(duì)于涉及神經(jīng)系統(tǒng)的兒童患者(II型和III型)還存在著未被滿足的臨床治療需求。

非臨床和臨床考慮

1. 戈謝病的非臨床模型

在開(kāi)始人類研究之前，戈謝病動(dòng)物模型可用于初步測(cè)試新藥的作用。

許多疾病模型中的戈謝病表型與人戈謝病表型幾乎沒(méi)有相似性。

支持小兒藥物開(kāi)發(fā)的戈謝病動(dòng)物模型的選擇應(yīng)基于在小兒研究中評(píng)估與有效性終點(diǎn)的關(guān)系或者開(kāi)發(fā)和測(cè)定藥物活性的藥效學(xué)(PD)標(biāo)志物。

由于產(chǎn)生的毒性可能是由累積的底物酶促降解產(chǎn)生的代謝物突然釋放和積累所致，所以將毒性終點(diǎn)包含在動(dòng)物模型藥理學(xué)研究中可能是合適的。

對(duì)于ERTs，幼年動(dòng)物毒理學(xué)研究的需要根據(jù)個(gè)案的情況決定，具體取決于待治療患者的年齡。必要時(shí)進(jìn)行適齡幼年動(dòng)物的毒理學(xué)研究。

對(duì)于小分子藥物，也應(yīng)根據(jù)具體情況評(píng)估進(jìn)行幼年動(dòng)物毒性研究的需要。ICH的M3(R2)指南中給出了需要考慮的因素。但應(yīng)該指出的是，小分子藥物的評(píng)估可能比ERT更復(fù)雜，因?yàn)樾》肿铀幬锏脑诎泻兔摪行?yīng)較難被預(yù)測(cè)，因此小分子藥物的開(kāi)發(fā)方案(臨床和非臨床)不同于ERT。

2. 戈謝病的非臨床終點(diǎn)評(píng)估

以前批準(zhǔn)用于治療成人戈謝病的ERT是基于證明對(duì)肝脾腫大和生物化學(xué)終點(diǎn)(血紅蛋白和血小板水平)的改善。對(duì)于小兒罕見(jiàn)疾病藥物，可能需要開(kāi)發(fā)、驗(yàn)證和采用特定年齡的終點(diǎn)。應(yīng)盡早確定小兒人群的相關(guān)終點(diǎn)和結(jié)果指標(biāo)。包含允許小兒患者直接參與這些治療的方案設(shè)計(jì)特征是很重要的。在相關(guān)的情況下，在成人藥物開(kāi)發(fā)中評(píng)估可能用于兒科臨床試驗(yàn)的終點(diǎn)也是合理的。

由于應(yīng)用的臨床結(jié)果評(píng)估(COAs)的質(zhì)量可能會(huì)有所不同，強(qiáng)烈建議進(jìn)行鑒定和標(biāo)準(zhǔn)化。鼓勵(lì)開(kāi)發(fā)者就所選擇的COAs的有關(guān)結(jié)果與FDA討論；鼓勵(lì)包括患者在內(nèi)的利益相關(guān)者共同參與。

如果由于任何原因不能采用盲法研究，那么應(yīng)該解決偏差問(wèn)題。如果試驗(yàn)使用非劣效性邊界，則應(yīng)考慮測(cè)定靈敏度的問(wèn)題。

在規(guī)劃與戈謝病具體相關(guān)研究時(shí)也應(yīng)考慮以下幾點(diǎn)：

疾病因素(如突變、殘余酶活性、年齡)和表觀遺傳因素會(huì)導(dǎo)致不同的疾病表現(xiàn)。招募盡可能均一的小兒患者將會(huì)增加檢測(cè)出治療效果的可能性。由于需要在同質(zhì)人群中進(jìn)行研究，所以不應(yīng)該推遲及時(shí)獲得年齡亞組的藥品，因?yàn)槟挲g分組由于內(nèi)在的異質(zhì)性本身更難以研究。

應(yīng)該評(píng)估探索性生物標(biāo)志物，例如肺和骨疾病的標(biāo)志物，以及骨礦物質(zhì)密度或骨髓疾病負(fù)荷的測(cè)量。

作為探索性終點(diǎn)的神經(jīng)學(xué)評(píng)估應(yīng)作為III型戈謝病神經(jīng)病變表現(xiàn)的進(jìn)一步研究?jī)?nèi)容。在藥物開(kāi)發(fā)中納入藥物基因組學(xué)的觀點(diǎn)，評(píng)估和探索基因型-表型關(guān)系的不同修飾基因也是值得推薦的。

3. 長(zhǎng)期臨床方面

前瞻性研究中的長(zhǎng)期隨訪對(duì)于評(píng)估治療對(duì)于小兒疾病表現(xiàn)的長(zhǎng)期安全性和有效性是必要的。在世界許多地方，患有戈謝病的兒童經(jīng)常在專門(mén)的中心進(jìn)行治療，因?yàn)檫@些中心可以幫助他們進(jìn)行臨床試驗(yàn)。應(yīng)鼓勵(lì)這些中心的患者隨訪，以評(píng)估長(zhǎng)期安全性和長(zhǎng)期維持劑量。

血液學(xué)和/或內(nèi)臟終點(diǎn)已經(jīng)被標(biāo)準(zhǔn)化，并且在小兒試驗(yàn)中最常被用于評(píng)估。

其他重要測(cè)量(例如生長(zhǎng)發(fā)育改變、骨骼疾病、肺功能和神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn))的改進(jìn)文檔應(yīng)該被用來(lái)幫助理解治療的長(zhǎng)期效果。

患者登記是監(jiān)測(cè)有效性和安全性的輔助手段。當(dāng)每一個(gè)藥品都單獨(dú)設(shè)立登記機(jī)構(gòu)時(shí)，所有利益相關(guān)方的負(fù)擔(dān)就會(huì)增加，并且不容易對(duì)患者群體或藥品進(jìn)行比較分析。FDA建議在所有現(xiàn)有或?qū)?lái)的戈謝病登記處建立一套統(tǒng)一收集核心數(shù)據(jù)元素的全面登記協(xié)議。這可能包括兒童表現(xiàn)的關(guān)鍵信息，例如生長(zhǎng)速度和骨骼疾病、治療和結(jié)果之間的關(guān)系、不良事件的收集等。所有參與治療的母親所生的孩子也應(yīng)該進(jìn)行長(zhǎng)期評(píng)估。

4. 用于小兒戈謝病的有效性外推的使用

在小兒戈謝病中外推有效性可以豁免不必要的研究，提高效率，減輕患者的檢測(cè)負(fù)擔(dān)，并更好地分配資源來(lái)解決相關(guān)問(wèn)題。

當(dāng)小兒和參照人群(即成人或其他小兒年齡人群)疾病的進(jìn)程和對(duì)藥物產(chǎn)品的預(yù)期反應(yīng)足夠相似時(shí)，可以考慮外推有效性的方法。

對(duì)于小兒戈謝病， 應(yīng)仔細(xì)考慮不同作用機(jī)制、疾病因子(例如突變類型、殘余酶活性、年齡)和表觀遺傳因素對(duì)于疾病不同表現(xiàn)的影響。當(dāng)可以識(shí)別不同患者群體的特征時(shí)，可以考慮使用外推方法。

在藥物開(kāi)發(fā)早期，意識(shí)到開(kāi)發(fā)計(jì)劃可能無(wú)法解決所有年齡段小兒患者的各個(gè)方面的問(wèn)題時(shí)，可以制定外推計(jì)劃。最終，為了確定所有年齡組的有效性，進(jìn)行額外的臨床研究可能是必要的。

針對(duì)I型和III型戈謝病(例如內(nèi)臟，血液和肺部疾病)的軀體表現(xiàn)，可考慮從成人到兒童的有效性外推。

相反，針對(duì)特定小兒(例如生長(zhǎng)速度、青春期開(kāi)始和青春期發(fā)育進(jìn)展)的治療不適于外推。這些特點(diǎn)應(yīng)該在小兒研究中特別提到。在這樣的研究中，應(yīng)該收集安全數(shù)據(jù)來(lái)確定意外(特定年齡)的安全問(wèn)題。

成人戈謝病臨床研究產(chǎn)生的認(rèn)知(例如非臨床數(shù)據(jù)、相關(guān)化合物的數(shù)據(jù)、治療對(duì)特定疾病亞群的影響)可以為小兒臨床研究的具體方面提供信息。來(lái)自成人戈謝病臨床研究的數(shù)據(jù)可以支持有效性和安全性的結(jié)論。這些數(shù)據(jù)可用于探討藥代動(dòng)力學(xué)(PK)、PK/PD、對(duì)于不同疾病表現(xiàn)的治療變化以及小兒患者臨床反應(yīng)方面的差異。

基于機(jī)制的方法(例如基于生理學(xué)的PK建模，機(jī)械疾病PK/PD)應(yīng)該對(duì)劑量表征起關(guān)鍵作用。每當(dāng)認(rèn)為有必要對(duì)兒童進(jìn)行新的研究時(shí)，應(yīng)使用建模和模擬來(lái)優(yōu)化小兒研究(例如設(shè)計(jì)、樣本量、起始劑量、取樣時(shí)間和樣本數(shù)量)，特別是提供給藥原理。

基于已有認(rèn)知，應(yīng)該明確減輕安全性和風(fēng)險(xiǎn)考慮的措施，例如基于年齡組的交叉招募。然而，在小兒藥物開(kāi)發(fā)早期應(yīng)該確定與現(xiàn)有認(rèn)知相關(guān)的任何不確定因素，并進(jìn)行前瞻性研究(例如藥物產(chǎn)品質(zhì)量/制造、免疫原性、藥代動(dòng)力學(xué)等潛在問(wèn)題)。

建議對(duì)小兒戈謝疾病進(jìn)行多臂，多公司試驗(yàn)

本指南中的建議涵蓋了證明I型戈謝病初治小兒患者有效性和安全性所必需的主要特征，也適用于III型戈謝病的全身性非神經(jīng)病變表現(xiàn)。該建議提供了設(shè)計(jì)多臂、多公司的藥物開(kāi)發(fā)策略(如表1所示)。它包括對(duì)主要入組標(biāo)準(zhǔn)，相關(guān)年齡組，建議的有效性終點(diǎn)和研究持續(xù)時(shí)間的描述。如果要采取這種方法，每種新藥都是應(yīng)該具有安全性和有效性的。

與單獨(dú)進(jìn)行對(duì)照試驗(yàn)相比，這種方法可以減少招募兒童的總?cè)藬?shù)，因?yàn)榭梢允褂靡粋€(gè)對(duì)照組來(lái)評(píng)估多種藥物的作用。該建議僅適用于所有具有戈謝病的軀體(即非神經(jīng)病變)表現(xiàn)的I型和III型表型初治小兒患者。它并不是針對(duì)目前尚無(wú)批準(zhǔn)藥品的戈謝病神經(jīng)病變表現(xiàn)。

表1.建議對(duì)非神經(jīng)病變表現(xiàn)的戈謝病進(jìn)行的雙盲、對(duì)照、隨機(jī)、多中心、多臂、多公司的非劣效性或優(yōu)勢(shì)ERT試驗(yàn)

參考文獻(xiàn)

Pediatric Rare Diseases — A Collaborative Approach for Drug Development Using Gaucher Disease as a Model Guidance for Industry. FDA. 2017.12

原標(biāo)題：FDA教給我們小兒罕見(jiàn)病—戈謝病治療藥物的開(kāi)發(fā)方法