藥品說明書，是指導(dǎo)臨床合理用藥的重要依據(jù)，是反映藥品安全有效性信息的重要載體，是指導(dǎo)醫(yī)師開具處方和患者用藥的具有法律效力的文本。而美國(guó)FDA，作為最具權(quán)威的藥品監(jiān)督管理部門，一直以來都對(duì)藥品說明書十分重視，那么，美國(guó)藥品說明書如何查詢？其說明書內(nèi)容都包含哪些？其規(guī)范到達(dá)了什么程度？其修訂又是如何進(jìn)行？今天，我們就一起閑談下在美國(guó)FDA監(jiān)管下的藥品說明書，到底是個(gè)什么樣子！

如何查找美國(guó)藥品說明書

☆ 美國(guó)FDA網(wǎng)站

官方網(wǎng)站網(wǎng)址http://www.fda.gov/，進(jìn)入網(wǎng)站后，選擇Drugs模塊，然后點(diǎn)擊Find Information about a Drug，進(jìn)入Drugs@FDA 數(shù)據(jù)庫(kù)，輸入藥品名稱或者活性成分即可查詢由FDA批準(zhǔn)的藥品的相關(guān)信息，包括藥品的審批歷史、治療等效性等，特別是藥品說明書(label information)，在藥品說明書的左側(cè)有一欄是Action Date，F(xiàn)DA對(duì)于Action Date的解釋是：The action date tells when an FDA regulatory action, such as anoriginal or supplemental approval, took place。

圖1：美國(guó)FDA網(wǎng)站藥品說明書查詢方式舉例

☆ 美國(guó)國(guó)立醫(yī)學(xué)圖書館的網(wǎng)站

官方網(wǎng)站網(wǎng)址：http://www.nlm.nih.gov/，進(jìn)入網(wǎng)站后，點(diǎn)擊右側(cè)的Learn about drugs，進(jìn)入該頁(yè)面后，點(diǎn)擊Dailymed模塊，該數(shù)據(jù)庫(kù)主要是提供處方藥的信息，點(diǎn)擊進(jìn)入后，輸入藥品名稱或者活性成分即可獲得藥品說明書，與FDA網(wǎng)站獲得的說明書內(nèi)容相同。由于美國(guó)國(guó)立醫(yī)學(xué)圖書館只是一個(gè)藥品信息的發(fā)布機(jī)構(gòu)而不是藥品審批機(jī)構(gòu)，因此，該網(wǎng)站獲得的藥品說明書沒有像FDA中Action Date一樣的日期，但是在說明書的末尾處有一項(xiàng)上市起始日期，在網(wǎng)頁(yè)的最下方也有一項(xiàng)網(wǎng)頁(yè)的更新日期。

圖2：美國(guó)國(guó)立醫(yī)學(xué)圖書館藥品說明書查詢方式

美國(guó)藥品說明書內(nèi)容有哪些項(xiàng)目組成？

FDA規(guī)定藥品說明書由要點(diǎn)(Highlights)、目錄(Contents)和全處方資料(Full Prescribing Information，F(xiàn)PI) 3部分組成，而FPI又包括17個(gè)項(xiàng)目，每個(gè)項(xiàng)目有固定編號(hào)，具體如下：

Boxed Warning黑框警告(部分藥物嚴(yán)重副作用)

1. Indications and Usage 適應(yīng)癥與用途

2. Dosage and Administration 用量與用法

3. Dosage Forms and Strengths 劑型與規(guī)格

4. Contraindications 禁忌證

5. Warnings and Precautions 注意事項(xiàng)

6. Adverse Reactions 不良反應(yīng)

7. Drug Interactions 藥物相互作用

8. Use in Specific Populations 特殊人群用藥

9. Drug Abuse and Dependence 藥物濫用和依賴性(部分藥品無)

10. Overdosage 用藥過量

11. Description 性狀(含化學(xué)名稱，分子式，分子量，結(jié)構(gòu)式，理化性質(zhì))

12. Clinical Pharmacology 臨床藥理學(xué)

13. Nonclinical Toxicology 非臨床毒理學(xué)

14. Clinical Studies 臨床研究

15. References 參考(部分藥品無)

16. How Supplied/Storage and Handling 包裝與貯藏

17. Patient Counseling Information 患者咨詢信息

圖3：美國(guó)藥品說明書舉例

部分關(guān)鍵內(nèi)容簡(jiǎn)單介紹

☆ Boxed Warning 黑框警告

黑框警告是美國(guó)藥品說明書中的一個(gè)重要特點(diǎn)，在說明書中可能有兩處黑框警告：一個(gè)是Highlights中的黑框警告，通常包括黑框警告、近期說明書變更情況、適應(yīng)證、用法用量、禁忌證、不良反應(yīng)、警告和注意事項(xiàng)等，其內(nèi)容精煉，可使醫(yī)師迅速了解藥品的相關(guān)重要信息；另一個(gè)是說明書正文中的黑框警告，其內(nèi)容是概要中黑框警告的摘要，但并不是簡(jiǎn)單的重復(fù)。醒目、突出且多處重申的黑框警告既有效地傳達(dá)了重要的安全性信息，又很好地對(duì)專業(yè)人員和患者起到了提醒用藥風(fēng)險(xiǎn)的警示作用。在藥品上市后，美國(guó)FDA會(huì)對(duì)藥品的安全監(jiān)管實(shí)行嚴(yán)密的管理程序，所有的不良反應(yīng)均要報(bào)告FDA藥物安全辦公室。當(dāng)藥品出現(xiàn)非預(yù)期的嚴(yán)重不良反應(yīng)，提示風(fēng)險(xiǎn)大于獲益時(shí)，F(xiàn)DA將要求藥品生產(chǎn)企業(yè)修訂說明書和標(biāo)簽相關(guān)的警示語(yǔ)內(nèi)容，或者添加黑框警告等以限制其使用，甚至要求從市場(chǎng)上撤銷或召回藥品。

圖4：美國(guó)藥品說明書Highlights中的黑框警告舉例

☆ Indications and Usage 適應(yīng)癥與用途

該項(xiàng)目占據(jù)美國(guó)FDA規(guī)定的處方藥說明書17個(gè)項(xiàng)目的首位，是醫(yī)生為患者選擇有效藥物的重要依據(jù)，主要包括下列資料(如果列出的情況合適)：

① 如果某藥僅同主要治療方式(例如飲食、外科手術(shù)、改變行為或其他藥物)聯(lián)合用于適應(yīng)癥，應(yīng)說明那種藥物是用作主要治療方式的輔助手段。

② 如果獲得的證據(jù)，僅僅在選擇的較大人群的亞群(例如輕微疾病的患者或特殊年齡組的患者)中，支持藥品或生物制品的安全性和有效性，或如果適應(yīng)癥是根據(jù)21 CFR 314.510或601.41項(xiàng)下的替代終點(diǎn)批準(zhǔn)的，應(yīng)簡(jiǎn)要描述藥品應(yīng)用的限制和任何預(yù)期臨床受益的不確定性，并說明參考Clinical Studies項(xiàng)對(duì)所獲證據(jù)的討論。

③ 如果特殊的試驗(yàn)對(duì)需要某藥患者的選擇或監(jiān)測(cè)是必要的(例如微生物敏感性試驗(yàn))，應(yīng)說明這種試驗(yàn)的特點(diǎn)。

④ 如果應(yīng)用限制或預(yù)期臨床受益不確定性與推薦的給藥間隔、適當(dāng)?shù)闹委煶掷m(xù)時(shí)間(如果這種治療應(yīng)受限制)或任何劑量調(diào)整有關(guān)，應(yīng)簡(jiǎn)要描述這種資料，并說明參考Dosage and Administration項(xiàng)更詳細(xì)的資料。

⑤ 如果從安全性考慮以至于該藥應(yīng)保留用于特殊概況(例如其他藥物難治的病例)，應(yīng)列出這種信息的說明。

⑥ 如果有在長(zhǎng)期用藥之前必須滿足特殊條件(例如特定患者在短期試驗(yàn)中對(duì)藥物反應(yīng)性的論證)，應(yīng)說明這種條件；或者，如果長(zhǎng)期使用的適應(yīng)癥與短期使用不同，應(yīng)說明各自使用的特殊條件。

圖5：美國(guó)藥品說明書中Indications and Usage舉例

☆ Clinical Pharmacology臨床藥理學(xué)

該項(xiàng)目主要由下列序號(hào)小項(xiàng)組成：12.1 作用機(jī)制、12.2 藥效學(xué)和12.3 藥動(dòng)學(xué)。此外，如果合適，應(yīng)使用下列標(biāo)準(zhǔn)小項(xiàng)：12.4 微生物學(xué)、12.5 藥物基因組學(xué)。有的時(shí)候?yàn)閭鬟f不適于在12.1到12.5范圍內(nèi)的重要臨床藥理學(xué)發(fā)現(xiàn)，在12.5之外另加小項(xiàng)可能合適，應(yīng)給予另加小項(xiàng)從12.6開始的固定序號(hào)。另加小項(xiàng)的一個(gè)例子是“12.6治療藥物監(jiān)測(cè)”，可依據(jù)暴露量和藥效學(xué)(PD)反應(yīng)進(jìn)行治療藥物監(jiān)測(cè)。如果治療藥物監(jiān)測(cè)對(duì)安全和有效使用藥物重要并且是患者治療管理的一部分，應(yīng)設(shè)單獨(dú)小項(xiàng)，描述提供治療藥物監(jiān)測(cè)依據(jù)的資料。而為個(gè)體化給藥的治療藥物監(jiān)測(cè)的應(yīng)用應(yīng)包括在Dosage and Administration項(xiàng)目中。在每小項(xiàng)內(nèi)，對(duì)各自單獨(dú)的論題可單列標(biāo)題，在這些標(biāo)題下的單獨(dú)論題又可使用小標(biāo)題，這種標(biāo)題和小標(biāo)題的使用有助于組織資料。

細(xì)密的美國(guó)藥品說明書是如何規(guī)范化的？

美國(guó)藥品說明書內(nèi)容的細(xì)致與全面，是各國(guó)學(xué)習(xí)的榜樣，而針對(duì)藥品說明書的主要法規(guī)，是《聯(lián)邦法規(guī)匯編》(Code of Federal Regulation，CFR)，CFR第21章201部分系處方藥、非處方藥和特殊藥品等標(biāo)識(shí)的系統(tǒng)規(guī)定，具體囊括7個(gè)部分。FDA對(duì)不同類別藥品標(biāo)識(shí)有不同要求，不僅能夠提升監(jiān)管效率，又充分減少藥品警示缺陷，規(guī)范藥品市場(chǎng)秩序。其中，21CFR于201部分第56條中對(duì)人用處方藥和生物制品說明書作出如下原則性規(guī)范：

① 說明書必須包含安全有效使用藥物所需重要科學(xué)信息的摘要。

② 說明書必須具備知識(shí)性和準(zhǔn)確性，既沒有宣傳的語(yǔ)氣也沒有虛假或誤導(dǎo)性質(zhì)。當(dāng)新信息可用并導(dǎo)致原版標(biāo)識(shí)變得不準(zhǔn)確、虛假或誤導(dǎo)，說明書必須更新。

③ 說明書必須以人體試驗(yàn)數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)。如果安全性證據(jù)不足或缺乏足夠的有效性證據(jù)，不能進(jìn)行用藥聲稱或建議。

另外，為保證藥品說明書實(shí)用規(guī)范，F(xiàn)DA還出臺(tái)了一系列不具法律強(qiáng)制性的行業(yè)指南，包括《人用處方藥和生物制品說明書的不良反應(yīng)部分形式和內(nèi)容規(guī)范化指南》、《人用處方藥和生物制品說明書的臨床藥理作用部分形式和內(nèi)容規(guī)范化指南》、《人用處方藥和生物制品說明書的用法用量部分形式和內(nèi)容規(guī)范化指南》等文件。這些指南幾乎囊括說明書的各個(gè)項(xiàng)目，對(duì)美國(guó)處方藥說明書提供原則性框架和建議，詳細(xì)指導(dǎo)說明書各部分的格式和內(nèi)容，既能確保不致遺漏安全有效性資料，又能使資料清楚易懂，對(duì)減少藥品警示缺陷具有重要意義。

美國(guó)藥品說明書又是如何修訂的？

美國(guó)藥品說明書的修訂，主要集中于《食品藥品管理法修正案》(FDAAA)。FDAAA TITLE IX第901部分規(guī)定藥品說明書的常規(guī)修訂程序，系統(tǒng)包括以下步驟：在藥品整個(gè)生命周期中，一旦衛(wèi)生和公共服務(wù)部部長(zhǎng)意識(shí)到新安全信息可用，并且認(rèn)為標(biāo)識(shí)中應(yīng)當(dāng)包含此信息，部長(zhǎng)會(huì)迅速通告負(fù)責(zé)人或已被批準(zhǔn)的申請(qǐng)人；負(fù)責(zé)人必須在30日之內(nèi)回復(fù)，此回復(fù)包括提交修訂補(bǔ)充，以反映新的安全信息，包括更改黑框警告、禁忌、警告、注意事項(xiàng)或不良反應(yīng)。如果負(fù)責(zé)人認(rèn)為藥品標(biāo)識(shí)變化不必要，需要提交一份聲明，詳細(xì)說明理由；部長(zhǎng)收到這樣的聲明，應(yīng)及時(shí)審查并作出反應(yīng)；如果部長(zhǎng)不同意聲明，應(yīng)在通知后30日內(nèi)發(fā)起討論標(biāo)識(shí)修訂是否反映新安全信息，如果答案是肯定的，需要修訂其內(nèi)容；討論得出結(jié)論15天內(nèi)，部長(zhǎng)認(rèn)為新安全信息適當(dāng)，則發(fā)布修訂命令；收到命令5天內(nèi)，負(fù)責(zé)人可以請(qǐng)求使用法規(guī)和指南中制定的爭(zhēng)端解決程序。爭(zhēng)端解決程序結(jié)束時(shí)，必須于15日內(nèi)提交修訂補(bǔ)充。盡管有以上規(guī)定，如果部長(zhǎng)認(rèn)為標(biāo)識(shí)修訂對(duì)維護(hù)公共衛(wèi)生安全是必要的，可能會(huì)加快進(jìn)程。歷次修訂后，申請(qǐng)人在新版藥品說明書最新重大修訂中標(biāo)注變更的信息，重點(diǎn)提示公眾更新的重要內(nèi)容。一般來說，藥品生產(chǎn)商對(duì)獲批申請(qǐng)的任何變更都要通知FDA，并根據(jù)變更的類型提交一份supplement或annual report。

感受

相信大部分同行，真正注意到美國(guó)藥品說明書內(nèi)容的相關(guān)信息，應(yīng)該是源于科研的需要，尤其是仿制藥的開發(fā)。而當(dāng)你真正詳細(xì)的看過美國(guó)藥品說明書之后，一定會(huì)感嘆這張小小的說明書所涵蓋的信息的全面和具體，此刻，再回首國(guó)內(nèi)的藥品說明書，不由感嘆，我們的路還很長(zhǎng)......但，正如文章開頭所說，藥品說明書在各方面是極其重要的，如果不能在這一細(xì)節(jié)上加以雕琢，那人們合理用藥的情況必然很難提升，醫(yī)生開具處方也必然很難面面俱到，故說明書絕非小事，其內(nèi)容更非兒戲，在這一點(diǎn)上，真心應(yīng)該早日向美國(guó)FDA看齊，愿這一天早日到來吧！

參考：

美國(guó)FDA官網(wǎng)

美國(guó)國(guó)立醫(yī)學(xué)圖書館官網(wǎng)

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