瑞士制藥巨頭諾華（Novartis）11月6日宣布，已向歐洲藥品管理局（EMA）提交了CAR-T療法Kymriah（tisagenlecleucel，前稱CTL019）的上市許可申請（MAA），用于2個適應(yīng)癥：（1）用于復(fù)發(fā)性或難治性B細胞急性淋巴細胞白血?。?strong>r/r B-ALL）兒童及年輕成人患者的治療；（2）用于不適合自體干細胞移植（ASCT）的復(fù)發(fā)性或難治性彌漫性大B細胞淋巴瘤（r/r DLBCL）成人患者。

就在上周（11月1日），諾華已向美國食品和藥物管理局（FDA）提交了Kymriah治療不適合ASCT的r/r DLBCL成人患者的新適應(yīng)癥申請（詳見文章：諾華提交自家CAR-T療法第二個適應(yīng)癥上市申請）。今年4月，F(xiàn)DA授予Kymriah用于該適應(yīng)癥的突破性藥物資格（BTD）。該公司已計劃于2018年，向美國及歐盟以外的國家和地區(qū)提交該藥治療r/r B-ALL兒童及年輕成人患者的監(jiān)管申請文件。

Kymriah MAA的提交納入了2個全球性、多中心II期臨床研究ELIANA和JULIET的數(shù)據(jù)。這些研究由諾華贊助，并與賓夕法尼亞大學(xué)合作進行。ELIANA研究是首個兒科全球性CAR-T細胞療法臨床研究，在美、加、澳、日、歐盟25個治療中心開展。數(shù)據(jù)顯示，Kymriah輸注后3個月，高達82%的患者實現(xiàn)完全緩解或伴有不完全血液計數(shù)恢復(fù)的完全緩解。JULIET是評估Kymriah治療r/r DLBCL成人患者的首個多中心全球注冊臨床研究，也是專門評估一種CAR-T療法治療DLBCL的最大規(guī)模研究，入組的患者來自美、加、澳、日、歐洲的10個國家27個治療中心，初步分析結(jié)果顯示，與中期分析結(jié)果相比，基于延長隨訪及來自額外患者的療效數(shù)據(jù)證實，Kymriah治療實現(xiàn)了持續(xù)的完全緩解率。來自JULIET研究的6個月主要終點分析數(shù)據(jù)將在今年12月美國血液病學(xué)會年會上公布。

在臨床上，r/r B-ALL兒童及年輕成人患者以及r/r DLBCL成人患者對創(chuàng)新療法存在著迫切的醫(yī)療需求，目前這些患者的治療選擇非常有限，預(yù)后極差。DLBCL是非霍奇金淋巴瘤（NHL）中最常見的亞型，在全球范圍內(nèi)，該亞型占到了NHL病例的40%。如果不及時治療，r/r DLBCL患者的生命只有3-4個月。在歐洲，ALL約占兒童白血病病例的80%，r/r B-ALL患者中，只有不到10%的患者生存時間能達到5年。

Kymriah是一種靜脈輸注細胞懸液，這是一種創(chuàng)新性的免疫細胞療法，也是一次性療法，該療法使用嵌合抗原受體內(nèi)的4-1BB共刺激域來增強細胞擴增和持久性。在2012年，諾華與美國賓夕法尼亞大學(xué)達成一項全球性合作，進一步研究、開發(fā)CAR-T細胞療法并商業(yè)化（包括Kymriah），用于各種類型癌癥的治療。

CAR-T與傳統(tǒng)的小分子或生物療法不同，它是由患者自身的細胞產(chǎn)生，專門針對每個患者量身定制。其制備過程包括從患者血液中分離T細胞，然后在實驗室內(nèi)被重新編程改造后可表達出嵌合抗原受體，之后回輸至患者體內(nèi)，識別并攻擊表達特定抗原的癌細胞及其他B細胞。

今年8月底，Kymriah獲美國FDA批準，用于r/r B-ALL兒童及青少年患者。此次批準，使Kymriah成為人類歷史上批準的首款CAR-T療法。今年10月中旬，來自吉利德的CAR-T療法Yescarta（axicabtagene ciloleucel，前稱KTE-C19）也獲得了FDA批準，用于r/r LBCL成人患者，包括DLBCL、原發(fā)縱膈大B細胞淋巴瘤（PMBCL）、高級別B細胞淋巴瘤（HGBL），以及源于濾泡性淋巴瘤（FL）的DLBCL（即轉(zhuǎn)化型FL，TFL）；此次批準使Yescarta成為獲批的第二款CAR-T療法，同時也是首個治療DLBCL的CAR-T療法。（詳見新浪醫(yī)藥文章：第二款CAR-T療法Yescarta用于治療淋巴瘤）

Yescarta和Kymriah的原理均為將患者的T細胞進行基因修飾表達一種靶向抗原CD19的嵌合抗原受體（CAR），CD19是一種表達于多種血液腫瘤細胞表面的抗原蛋白，包括B細胞淋巴瘤和白血病細胞。CAR-T療法代表了當今最先進的腫瘤免疫細胞治療技術(shù)。