一種被稱作microRNA-122（miR-122）的微RNA（microRNA, miRNA）僅在肝臟中產(chǎn)生。在肝臟中，它調(diào)節(jié)著很多基因的活性，發(fā)揮著抑制腫瘤的功能，然而迄今為止，人們還沒(méi)有完整地對(duì)miR-122靶基因網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行系統(tǒng)性闡明和直接的生化闡明。

圖片來(lái)自Molecular Cell, doi: 10.1016/j.molcel.2017.06.025  

為此，在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)洛克菲勒大學(xué)、俄亥俄州立大學(xué)和芝加哥大學(xué)的研究人員揭示了這種miR-122可能阻止正常的肝細(xì)胞變成惡性腫瘤細(xì)胞的一種機(jī)制。相關(guān)研究結(jié)果于2017年7月20日在線發(fā)表在Molecular Cell期刊上，論文標(biāo)題為“Argonaute CLIP Defines a Deregulated miR-122-Bound Transcriptome that Correlates with Patient Survival in Human Liver Cancer”。論文通信作者為俄亥俄州立大學(xué)綜合癌癥中心病理學(xué)系研究員Kalpana Ghoshal和洛克菲勒大學(xué)霍華德-休斯醫(yī)學(xué)研究所分子神經(jīng)腫瘤學(xué)實(shí)驗(yàn)室研究員Robert B. Darnell。

Darnell和論文第一作者、作為一名研究生在Charles M. Rice實(shí)驗(yàn)室接受培訓(xùn)的博士后研究員Joseph Luna利用Darnell實(shí)驗(yàn)室開(kāi)發(fā)一種被稱作Argonaute蛋白交聯(lián)免疫沉淀（Argonaute crosslinking immunoprecipitation, Ago-CLIP）測(cè)序的技術(shù)在miR-122基因敲除小鼠肝臟和對(duì)照小鼠肝臟中鑒定出miR-122調(diào)節(jié)的11000個(gè)基因。除此之外，他們利用這種技術(shù)在匹配的人肝細(xì)胞癌（HCC）和良性肝臟組織中在全轉(zhuǎn)錄組范圍內(nèi)鑒定出miR-122結(jié)合的靶基因位點(diǎn)。他們觀察到絕大多數(shù)miR-122結(jié)合到靶基因的3’-非翻譯區(qū)（3’-UTR）和編碼外顯子上，隨后廣泛地結(jié)合到其他的基因位點(diǎn)和非基因位點(diǎn)上，而且對(duì)miR-122依賴性結(jié)合的基序分析揭示出除典型基序之外的一種G凸出的基序。此外，他們還發(fā)現(xiàn)miR-122的大多數(shù)靶基因是物種特異性的。

通過(guò)與來(lái)自俄亥俄州立大學(xué)的同事們合作，Darnell團(tuán)隊(duì)隨后特別關(guān)注與一個(gè)常見(jiàn)的肝癌（即肝細(xì)胞癌）相關(guān)聯(lián)的靶基因BCL9，研究了當(dāng)miR-122不存在時(shí)，BCL9激活的信號(hào)通路。上調(diào)表達(dá)幾種小鼠靶基因和人靶基因，特別是BCL9，可預(yù)測(cè)HCC患者的存活率。這些結(jié)果廣泛地確定了HCC中的miR-122下調(diào)表達(dá)的分子結(jié)果。

這些研究人員說(shuō)，他們的發(fā)現(xiàn)可能加快開(kāi)發(fā)新的藥物靶標(biāo)和預(yù)測(cè)工具。

原標(biāo)題：Mol Cell：揭示miR-122抵抗肝細(xì)胞癌機(jī)制