近日，繼抗腫瘤新藥APG-1252獲得CFDA臨床批準后，亞盛醫(yī)藥宣布作用于新靶點MDM2-p53的抗腫瘤1類新藥APG-115獲得CFDA批準進入我國臨床，值得一提的是，這是國內首個進入臨床的MDM2-p53抑制劑。

據(jù)了解，APG-115 為口服有效、高度選擇性靶向MDM2-p53蛋白相互作用的小分子抑制劑。p53基因是最廣泛研究的腫瘤抑制基因，p53基因的失活對腫瘤形成起重要作用，而MDM2是p53的一個最重要的抑制因子，當兩者結合的時候，會使p53蛋白降解， 活性降低，抑癌作用減弱。以MDM2-p53為靶點設計開發(fā)全新機制的抗腫瘤藥物，是當下全球腫瘤藥物研發(fā)領域熱點與重點之一。然而由于MDM2-p53蛋白相互作用的特殊性給小分子抑制劑的開發(fā)帶來相當大的困難，導致全球該領域的在研藥物屈指可數(shù)。全球針對該靶點尚未有上市藥物，而國內在該領域的在研藥物除APG-115外尚未見有其它報道。

圖1. MDM2對p53蛋白的調節(jié)1

據(jù)亞盛醫(yī)藥首席科學官王少萌介紹，目前靶向作用于MDM2靶點的藥物均處于研發(fā)階段，進度較快的有羅氏公司的idasanutlin(RG-7388)、安進公司的AMG-232及諾華的HDM201等。與以上藥物相比，APG-115具有顯著的活性和給藥優(yōu)勢;且APG-115可克服前期臨床化合物MI-773存在慢異構化反應及中性環(huán)境溶解性差的藥學缺陷，同時活性為MI-773的10倍以上。

臨床前研究數(shù)據(jù)表明，APG-115對肉瘤、原發(fā)肝癌、原發(fā)胃癌等腫瘤可形成高效抑制，動物試驗給藥可讓腫瘤組織完全消失。此外，MDM2-p53抑制劑與Bcl-2選擇性抑制劑的聯(lián)用可增強對腫瘤的抑制作用。已有研究2表明，聯(lián)合使用MDM2-p53抑制劑及Bcl-2抑制劑相比單用兩者任一藥物，可在急性髓細胞白血病(Acute Myeloid Leukemia ，AML)體外及體內模型中產(chǎn)生強效協(xié)同抗腫瘤效果。由于MDM2-p53抑制劑為細胞周期依賴型，只有當細胞經(jīng)歷至少兩個周期后其對細胞凋亡的誘導作用才漸顯著，而Bcl-2抑制劑可去除這種依賴性，使得細胞死亡程序的動力加快。

目前，羅氏公司正在開展其MDM2-p53抑制劑(idasanutlin/RG-7388)與Bcl-2抑制劑(venetoclax/ABT-199)聯(lián)合用于復發(fā)或難治性AML的臨床I期研究。

收藏點贊