健康一線(vodjk.com)5月11日訊   今天，Array BioPharma公布了3期COLUMBUS臨床試驗的第二部分結(jié)果，該研究報告評估了binimetinib（一種MEK抑制劑）和encorafenib（一種BRAF抑制劑），治療BRAF突變型、晚期、不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者。

本次分析主要比較45mg劑量binimetinib每日兩次加上300mg劑量encorafenib每日一次（COMBO300）、300mg劑量encorafenib每日一次單藥治療患者的無進展生存期（PFS）。用COMBO300治療的患者的中位PFS為12.9個月，而用單劑encorafenib治療的患者為9.2個月，HR為0.77 [95％CI為0.61-0.97，p=0.029]。COMBO300通常耐受性良好，報告的劑量強度和不良事件與COLUMBUS第一部分COMBO450結(jié)果一致。第二部分專門設(shè)計用于評估binimetinib對比binimetinib和encorafenib聯(lián)合的作用，通過將encorafenib的劑量降低至300mg組合臂以允許在兩臂之間進行相等劑量的比較。

黑色素瘤是男性中第五常見的癌癥，也是美國婦女中第六常見的癌癥。2017年，新增發(fā)病例超過87000例，預(yù)計將有9700多例死亡病例。高達50％的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者攜帶已激活的BRAF突變，這是該患者群體中最常見的基因突變。

MEK和BRAF是MAPK信號通路中的關(guān)鍵蛋白激酶（RAS-RAF-MEK-ERK）。研究表明，該途徑調(diào)節(jié)了幾類關(guān)鍵性的細胞活性，包括細胞增殖、分化、存活和血管生成。這一途徑中蛋白質(zhì)不適當激活已被顯示發(fā)生在眾多癌癥中，例如黑色素瘤、結(jié)直腸癌和甲狀腺癌。Binimetinib是一種后期階段的小分子MEK抑制劑，而encorafenib是一種后期的小分子BRAF抑制劑，兩者均靶向該信號途徑中的關(guān)鍵酶。

COLUMBUS試驗是一項兩部分國際、隨機、開放標簽的3期階段研究，評估了binimetinib加encorafenib聯(lián)合組合與vemurafenib和encorafenib單藥治療在921例BRAF V600突變晚期、不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者中的療效和安全性。先前免疫治療允許進行。位于北美、歐洲、南美洲、非洲、亞洲和澳大利亞的200多個臨床站點參與了研究。患者被隨機分為兩部分：

在第一部分中，577名患者被隨機分配為1：1：1，以接受45mg劑量binimetinib加450mg劑量encorafenib（COMBO450），單獨300mg的encorafenib，或單獨960mg的vemurafenib。聯(lián)合組中encorafenib的劑量比單劑encorafenib組最大耐受劑量300mg高50％。與binimetinib組合時，由于耐受性的改善，可以使用較高劑量的encorafenib。COLUMBUS試驗的主要終點是COMBO450與vemurafenib的PFS比較。PFS是根據(jù)Blinded Independent Central Review（BICR）的腫瘤評估（RECIST版本1.1標準）確定的。次要終點包括將encorafenib單一療法的PFS與COMBO450的PFS進行比較，并將COMBO450的總生存期（OS）與單獨vemurafenib的總生存期（OS）進行比較。

2016年11月，第一部分的結(jié)果提交給黑色素瘤研究年會（Society for Melanoma Research Annual Congress）。該研究達到其主要終點，與單獨vemurafenib相比，COMBO450顯著改善PFS。在主要終點分析中，使用vemurafenib治療患者的mPFS為7.3個月，COMBO450組為14.9個月為止；危險比（HR）為0.54，（95％CI 0.41-0.71，P<0.001）。作為試驗設(shè)計的一部分，主要分析是基于患者掃描的BICR，同時也分析了研究調(diào)查現(xiàn)場的局部檢查結(jié)果。以下圖表概述了兩種評估結(jié)果，COMBO450對比vemurafenib，COMBO450對比encorafenib，以及encorafenib對比vemurafenib的mPFS結(jié)果：

在第二部分中，344名患者被隨機分配3：1，以接受45mg劑量的binimetinib加300mg劑量的encorafenib或單獨的300mg劑量的encorafenib。第二部分旨在提供額外的數(shù)據(jù)，以幫助評估binimetinib在binimetinib和encorafenib組合中的貢獻。由于第一部分COMBO450與encorafenib的比較沒有達到統(tǒng)計學意義，所以在第二部分進行的統(tǒng)計分析是描述性的。

根據(jù)第一部分和第二部分的數(shù)據(jù)，Array于2017年6月或7月正式向FDA提交NDA。

Array BioPharma的首席執(zhí)行官Ron Squarer先生指出：“在binimetinib加encorafenib在COLUMBUS第二部分中觀察到的強大PFS益處和耐受性，再一次表明該組合是針對BRAF突變黑色素瘤患者的MEK/BRAF治療的潛在重要補充。第二部分的結(jié)果證實了binimetinib對組合的作用。”