近日，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院薛蔚主任科研團隊通過對129例去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）多基因靶向測序，揭示轉(zhuǎn)移部位不同的前列腺癌患者基因突變差異的研究成果在線刊登于JOURNAL OF UROLOGY——美國泌尿科協(xié)會官方雜志。該雜志主要報道泌尿外科領(lǐng)域前沿動態(tài)及相關(guān)內(nèi)容，在全球范圍被廣泛閱讀，目前國人科研成果刊發(fā)于該雜志者較少，占比僅為0.57%。本科研成果也是薛蔚主任科研團隊繼2020年9月8號發(fā)表中國去勢敏感前列腺癌（CSPC）和mCRPC患者基因組多樣性研究成果之后，在JOURNAL OF UROLOGY發(fā)表的又一學(xué)術(shù)成果。仁東醫(yī)學(xué)在該研究中參與了樣本靶向測序，數(shù)據(jù)收集分析等工作。
本研究對129例mCRPC樣本進(jìn)行前列腺癌精準(zhǔn)診療系列產(chǎn)品基因檢測。129例患者中，骨轉(zhuǎn)移mCRPC（bone-only metastatic castration-resistant PCas，bmPCa）96例，肝轉(zhuǎn)移mCRPC（hepatically-metastatic PCas, hmPCas）19例，肺轉(zhuǎn)移mCRPC（pulmonarily-metastatic PCas, pmPCas）14例，患者情況及樣本信息如圖1。
圖1. 患者情況
研究結(jié)果：
mCRPC基因突變情況
bmPCas常見基因突變：AR (23%)，TP53 (16.7%)，CDK12 (14.6%)， BRCA2 (13.5%)，ATM (9.4%)；內(nèi)臟轉(zhuǎn)移mCRPC（viscerally-metastatic prostate cancer, vmPCas，vmPCas） 常見基因突變：AR (24.2%)，CDK12 (21.2%)，BRCA2 (21.2%)， TP53 (18.2%)，RB1 (12.1%)，F(xiàn)OXA1 (12.1%)（圖2）。
圖2. 129例mCRPC基因突變情況
轉(zhuǎn)移部位不同前列腺癌患者基因突變差異
1）AR基因改變在hmPCas中富集
對vmPCas進(jìn)行亞組分析，pmPCas中未發(fā)現(xiàn)AR基因改變，AR基因改變在hmPCas中富集（圖3A）。此發(fā)現(xiàn)在MSK-2020（Eur Urol, 78: 671, 2020）隊列數(shù)據(jù)中得到驗證：MSK-2020隊列bmPCas 125例，hmPCas 61例，pmPCas 34例，AR基因改變在hmPCas隊列富集（9% vs 41.7%, p<0.0001）（圖3B）。
圖3. hmPCas VS pmPCas 基因突變差異 A.仁濟隊列，B.MSK隊列
PTEN基因突變在vmPCas和bmPCas間存在差異
與bmPCas隊列相比， PTEN基因改變在vmPCas中突變頻率相對較高（9.09% vs 2.08%，p=0.105）（圖4A）。 由于本研究樣本量較小，統(tǒng)計學(xué)未達(dá)到顯著，但是在MSK隊列中PTEN基因改變在vmPCa中顯著富集(45.3% vs 22.4%，p=0.0004)（圖4B）。
圖4. vmPCa和bmPCa 基因突變差異 A.仁濟隊列；B.MSK隊列
DDR通路基因改變頻率在hmPCas最高
hmPCas攜帶至少1種DDR通路基因突變的患者比例顯著高于bmPCas，pmPCas（bmPCas vs hmPCas，p=0.025；hmPCas vs pmPCas，p=0.013）。MSK隊列hmPCas攜帶DDR通路基因突變的患者比例也顯著高于bmPCas（圖5）。
圖5. 轉(zhuǎn)移部位不同mCRPC DDR通路基因改變差異 A.仁濟隊列; B.MSK隊列
本文共同通訊作者董柏君醫(yī)生介紹，vmPCas具有明顯的腫瘤異質(zhì)性，內(nèi)臟轉(zhuǎn)移部位不同，前列腺癌死亡風(fēng)險也有所不同。 vmPCas患者不同預(yù)后潛在分子機制目前尚不清楚。本研究首次從分子層面揭示轉(zhuǎn)移部位不同的vmPCas基因突變差異，為vmPCas靶向治療的選擇提供了新的思路：
AR擴增及突變與前列腺癌新型內(nèi)分泌治療藥物（ARPIs）療效密切相關(guān)，AR基因改變在pmPCas中很少發(fā)現(xiàn)，但是在hmPCas中突變比例達(dá)近50%，hmPCas患者可能對ARPIs治療響應(yīng)更差
PI3K-AKT-mTOR信號通路在PTEN缺陷前列腺癌中發(fā)揮重要作用, PTEN基因改變在vmPCas中突變頻率更高, vmPCas可能更容易從PI3K-AKT-mTOR 通路抑制劑治療中獲益
hmPCas 患者DDR通路基因改變頻率最高，hmPCas 可能從DDR通路抑制劑、鉑基化療及免疫治療中臨床獲益更大。
另外，mCRPC腫瘤組織獲取較為困難，液體活檢或許是解決這一臨床問題的方案，在組織檢測失敗或者組織不可及的情況下，可以考慮使用ctDNA檢測。
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檢測意義：
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