染色體末端的端粒及端粒相關(guān)蛋白復(fù)合物（如 Sheltin 復(fù)合物，由TRF1、TRF2、POT1等蛋白組成），是維持染色體結(jié)構(gòu)穩(wěn)定和細(xì)胞分化 潛能的“分子屏障”。端粒不僅能通過(guò)自身的重復(fù)序列折疊形成特殊結(jié)構(gòu)，防止染色體末端被核酸外切酶降解，還能避免染色體之間發(fā)生錯(cuò)誤融和 ，確保遺傳物質(zhì)在細(xì)胞分化 時(shí)準(zhǔn)確傳遞。養(yǎng)囊期胚胎細(xì)胞需經(jīng)歷從8細(xì)胞到囊胚的6-7次快速有絲分化 ，每次分化 都會(huì)伴隨端粒DNA的少量損耗，而端粒的初始長(zhǎng)度、端粒酶的活性以及端粒保護(hù)蛋白的功能狀態(tài)，共同決定了胚胎能否突破細(xì)胞分化 的“ Hayflick 極限”，完成養(yǎng)囊過(guò)程。染色體末端異常主要包括端粒長(zhǎng)度先天異常和末端微小結(jié)構(gòu)畸變兩大類，這兩種異常雖表現(xiàn)形式不同，但都會(huì)通過(guò)破壞染色體末端的穩(wěn)定性，干擾細(xì)胞分化 和胚胎發(fā)育，最終導(dǎo)致養(yǎng)囊失敗，在臨床養(yǎng)囊失敗胚胎中，此類異常占比約8%-12%。

端粒長(zhǎng)度先天不足是染色體末端異常導(dǎo)致養(yǎng)囊失敗的最常見誘因，其形成與卵子發(fā)生過(guò)程中端粒的復(fù)制狀態(tài)密切相關(guān)。端粒是由TTAGGG重復(fù)序列構(gòu)成的DNA片段，人類胚胎端粒長(zhǎng)度主要遺傳自卵子（約占70%%），若母體卵子在減數(shù)分化 過(guò)程中端粒酶活性不足，就會(huì)導(dǎo)致胚胎端粒先天縮短。正常情況下，每次細(xì)胞分化 端粒會(huì)縮短50-100bp，而養(yǎng)囊期胚胎細(xì)胞分化 周期短（18-24小時(shí)/次），端?？s短速率會(huì)略高于體細(xì)胞。正常胚胎的端粒初始長(zhǎng)度約為10-15kb，端粒酶（由催化亞基TERT和RNA模板TERC組成）會(huì)在卵裂期和桑葚期保持較高活性，通過(guò)添加TTAGGG重復(fù)序列彌補(bǔ)端粒損耗，維持端粒長(zhǎng)度穩(wěn)定。

若胚胎端粒先天短于8kb，養(yǎng)囊過(guò)程中端粒會(huì)以更快的速率縮短，在養(yǎng)囊第4-5天（桑葚胚向囊胚過(guò)渡期）就可能達(dá)到臨界長(zhǎng)度（約4-5kb）。此時(shí)端粒的保護(hù)功能失效，會(huì)被細(xì)胞識(shí)別為“DNA損傷信號(hào)”，進(jìn)而激活p53/p21細(xì)胞衰老通路——p53蛋白被磷酸化激活后，會(huì)結(jié)合到p21基因啟動(dòng)子區(qū)域，促進(jìn)p21蛋白表達(dá)；p21蛋白則會(huì)控制 cyclin-CDK 復(fù)合物活性，使細(xì)胞周期停滯在G1期，停止分化 。研究數(shù)據(jù)顯示，端粒長(zhǎng)度為6-8kb的胚胎，養(yǎng)囊第5天的囊胚形成率僅為正常胚胎（10-15kb）的15%-20%，且形成的囊胚中約70%表現(xiàn)為內(nèi)細(xì)胞團(tuán)細(xì)胞數(shù)量少、滋養(yǎng)層細(xì)胞排列紊亂，無(wú)法達(dá)到臨床移植標(biāo)準(zhǔn)；而端粒長(zhǎng)度小于6kb的胚胎，養(yǎng)囊成功率幾乎為0。

染色體末端的微小缺失或斷裂（通常指長(zhǎng)度小于1kb的結(jié)構(gòu)異常），雖不如大片段缺失明顯，但會(huì)直接破壞端粒的完整性，引發(fā)染色體末端融和 事件。這類異常多由卵子或精子形成過(guò)程中的DNA復(fù)制錯(cuò)誤、氧化應(yīng)激損傷導(dǎo)致，在胚胎染色體異常中占比約5%-8%。當(dāng)染色體末端發(fā)生斷裂且未被端粒酶及時(shí)修復(fù)時(shí)，暴露的DNA斷端會(huì)激活細(xì)胞內(nèi)的非同源末端連接（NHEJ）修復(fù)通路，該通路會(huì)錯(cuò)誤地將不同染色體的斷端連接在一起，形成環(huán)狀染色體或雙著絲粒染色體等畸形結(jié)構(gòu)。

以環(huán)狀染色體為例，其在養(yǎng)囊期細(xì)胞分化 中會(huì)引發(fā)典型的“斷裂-融和 -橋”循環(huán)：第一次分化 時(shí)，環(huán)狀染色體在紡錘體牽引下正常分離；但在第二次分化 的S期，環(huán)狀染色體復(fù)制后會(huì)形成兩個(gè)相連的環(huán)狀結(jié)構(gòu)，分化 中期時(shí)兩個(gè)著絲粒分別被紡錘體拉向兩極，形成“染色體橋”；分化 后期，染色體橋會(huì)因張力過(guò)大發(fā)生隨機(jī)斷裂，導(dǎo)致子細(xì)胞獲得長(zhǎng)度不等的染色體片段，部分細(xì)胞出現(xiàn)染色體缺失或重復(fù)。這種循環(huán)會(huì)在每次細(xì)胞分化 中重復(fù)發(fā)生，使胚胎細(xì)胞的遺傳物質(zhì)不斷紊亂，產(chǎn)生大量非整倍體細(xì)胞。

同時(shí)，染色體末端異常產(chǎn)生的DNA斷端會(huì)持續(xù)激活A(yù)TM/ATR DNA損傷信號(hào)通路——ATM激酶識(shí)別DNA雙鏈斷裂后，會(huì)磷酸化CHK2蛋白；ATR激酶則識(shí)別單鏈DNA損傷，磷酸化CHK1蛋白；激活后的CHK1/CHK2會(huì)進(jìn)一步磷酸化CDC25蛋白，使其失活，導(dǎo)致細(xì)胞周期停滯在G2/M期。若損傷無(wú)法修復(fù)，通路會(huì)最終啟動(dòng)caspase-9介導(dǎo)的線粒體凋亡通路，促使細(xì)胞凋亡。研究表明，存在末端微小結(jié)構(gòu)畸變的胚胎，養(yǎng)囊第5天的凋亡細(xì)胞比例可達(dá)20%-25%，細(xì)胞總數(shù)僅為正常胚胎的50%-60%，無(wú)法滿足囊腔擴(kuò)張和細(xì)胞分化的需求，最終導(dǎo)致發(fā)育停滯。

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