宮頸癌疫苗首次獲批在內(nèi)地上市之際，請記住一位中國科學家的名字——

周健，宮頸癌疫苗的共同發(fā)明人

2016年7月18日，全球知名藥企葛蘭素史克（GSK）宣布，“希瑞適”（HPV疫苗16型和18型）獲國家食品藥品監(jiān)督管理總局的上市許可，成為國家食藥監(jiān)總局首個批準的預防宮頸癌的HPV疫苗。

這一天，距離人類接種第一支宮頸癌疫苗剛好10周年。

在這個新疫苗即將造福中國公眾的同時，我們應該銘記并感恩發(fā)明宮頸癌疫苗的兩位科學家：澳大利亞科學家伊恩·弗雷澤（Ian Frazer）博士和中國科學家周健博士。

只可惜，周健已經(jīng)于1999年不幸因病離開人世，聽不到這個好消息了。

世界上每年50多萬人罹患宮頸癌，周健與弗雷澤在劍橋開始合作攻堅

獲知宮頸癌疫苗獲國家食藥監(jiān)總局批準上市，遠在澳大利亞的周健夫人孫小依悲喜交集：“真高興內(nèi)地同胞們不用趕去境外打疫苗了！”她和兒子也為周健未能親眼見證并分享這一時刻而悲傷。

宮頸癌是子宮頸處細胞的異常生長。最初，流行病學的研究認為宮頸癌與性生活有關。19世紀中葉的學者注意到，修女和妓女的宮頸癌發(fā)生率有顯著差異。之后，許多流行病學家指出，性生活的某些特質(zhì)，如早婚、多產(chǎn)及復雜的性關系都與宮頸癌的發(fā)生有關，因此逐步形成“子宮頸癌是性傳染病”的觀念。

20世紀60年代后期，對HPV的研究成為熱門課題。

1980年，德國科學家哈拉爾德·楚爾·豪森證實，宮頸癌是由人乳頭狀瘤病毒（HPV）感染所致。2008年，豪森因此發(fā)現(xiàn)獲諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。

但是，并不是所有被感染的女性都會發(fā)生這種癌癥。在人的一生之中，80%以上的男性和女性會在某個階段感染上HPV。然而，在被感染的女性中，98%的人能自動擊退這種病毒，只有2%的感染者會發(fā)展成癌癥。但就是這2%的發(fā)生率，也造成了世界上每年50多萬名女性罹患此癥，其中25萬多人因此喪生。

從理論上講，既然某種疾病是病毒感染導致的，那么就可能發(fā)明一種針對這種疾病的疫苗。通常情況下，疫苗都是按這樣的思路制作的——通過改造或弱化某種病毒，讓它喪失引發(fā)疾病的能力但卻能激發(fā)身體的免疫系統(tǒng)產(chǎn)生抗體。這樣，當真正的病毒侵犯時，免疫系統(tǒng)就可以用已有的抗體來對付這種病毒。

然而，HPV是一種特殊的小DNA病毒，不能單獨進行繁殖，必須寄生在活細胞內(nèi)。而且，當HPV在活細胞中繁殖時，它的基因會與細胞的基因產(chǎn)生融合。如果不能獲得病毒，那么疫苗的研制就是空想。世界上至少有2000多位科學家在研究HPV與宮頸癌，他們冥思苦想，希望找到提取或制作這種病毒的方法。弗雷澤和周健就是其中兩位。他們相識于英國劍橋大學。

1988年，周健在北京醫(yī)科大學生物化學研究所做博士后，跟病毒學張乃蘅教授做HPV研究。他和妻子孫小依是在溫州醫(yī)學院大學同學期間相戀，這時，兒子周子晞剛出生。

1988年，周健申請到位于劍橋大學的英國帝國癌癥研究基金會(ICRF)的腫瘤和病毒實驗室作研究，并成為國際HPV研究先驅(qū)Lionel Crawford教授接收的第一位中國研究員。1989年，Crawford給了孫小依一個訪問學者職位。在周健到劍橋后10個月，孫小依來到他身邊，成為他的助手。

在劍橋，他們遇見了從澳大利亞昆士蘭大學來這里度學術休假年的免疫學家伊恩·弗雷澤教授。弗雷澤和周健在相鄰的兩個實驗室工作。

20世紀80年代初，弗雷澤在墨爾本攻讀博士學位時，通過文獻得知宮頸癌是由HPV病毒感染造成的，他希望能研制出一種疫苗來預防這種癌癥。在劍橋，他發(fā)現(xiàn)周健不僅是一位優(yōu)秀的分子病毒學家，而且對HPV有特別的興趣。

弗雷澤和周健都非常勤奮，每天最早來到實驗室，最晚離開。他們常常在喝咖啡時間相遇，并談論彼此間如何合作來實現(xiàn)并驗證一些新的設想。

1990年，在弗雷澤準備回澳大利亞時，周健夫婦接受了他的熱情邀請，一起去了昆士蘭大學的免疫學實驗室，繼續(xù)共同研究HPV。

雖曾在6個月時間里一無所獲，1990年年底他們真的合成了一個病毒！

研制宮頸癌疫苗面臨的最大問題是如何獲得HPV。因為這種病毒不能在體外組織液中培養(yǎng)，而在活細胞中繁殖時又要與宿主的細胞基因融合，那么，有什么方法能制造出這種病毒呢？

分子生物學研究早已發(fā)現(xiàn)，HPV有70多種類型，但它們都具有相似的顆粒狀結構：內(nèi)核是導致疾病的病毒DNA，外表是一層有20個面的蛋白質(zhì)“外殼”。

作為一名分子病毒學家，周健擅長克隆基因并在細胞中將它們表達出來，他試圖通過重組DNA技術做出這種病毒的外殼。他的想法是要制造出外表類似HPV但內(nèi)核不含病毒DNA的病毒樣顆粒，這樣的顆?？梢韵?ldquo;稻草人”一樣讓體內(nèi)產(chǎn)生免疫反應，但又絕對安全。

然而，他們曾在6個月時間里一無所獲。

孫小依清楚地記得合成病毒的想法誕生的那一刻。那是1990年年底的一個夜晚，周健在和孫小依散步時突然說：“已經(jīng)有表達和純化了的L1、L2（HPV晚期蛋白、病毒殼膜的主要構成）蛋白，何不把這兩個蛋白放在組織液里，看看它們能否合成病毒樣顆粒？”

孫小依當時就嘲笑他：哪有這種可能，將兩個東西放在一起就行了？如果這么簡單，別人早就看到病毒顆粒了，還能輪到我們嗎？

后來在丈夫的第二次催促下，孫小依抱著試一試的心態(tài)，將兩個現(xiàn)存的HPV晚期蛋白放在試管里，“加一點這個，加一點那個，好像幼兒園小朋友做游戲一樣，就這么簡單。”

大約過了兩個星期后，兩人將合成好的東西拿到電子顯微鏡下觀察，“一看，我們倆都傻眼了，真的是一個病毒顆粒合成了，我們實實在在地看到一個體外合成的病毒顆粒！這真是驚喜的一刻。”

弗雷澤說：“我清楚地記得1990年年底那個特別的日子，我們第一次看見了這張病毒樣顆粒的圖片，當時我們就知道，如果有某種東西可以制成疫苗，那么就應該是它！”

作為一名免疫學家，弗雷澤更關心的是疫苗和免疫學，他們終于證實病毒樣顆粒能夠激發(fā)免疫反應。兩人的第一篇論文發(fā)表在1991年第185期的《病毒學》期刊上，論文中詳細介紹了制造病毒樣顆粒的實驗細節(jié)。