推薦觀看

03:29

乙肝病人可能會出現(xiàn)哪些癥狀 姚鵬  中國人民解放軍北京軍區(qū)總醫(yī)院

慢性乙型病毒性肝炎（chronic viral hepatitis b,ch-b）是一種嚴重危害人類健康的常見病，慢性乙肝的防治是一個全球性公共衛(wèi)生問題，已引起世界各國的關(guān)注。我國是病毒性肝炎的高發(fā)區(qū)，平均年發(fā)病率為120-140/10萬。其中尤以乙型肝炎（hb）為突出。我國乙型肝炎病毒（hbv）感染率高達57.63%，即全國至少有6億人感染過hbv。hbsag陽性率9.75%，約有1.2 億人，占全球的1/3；其中約1/4將發(fā)展為慢性肝病，部分患者可發(fā)展為肝硬化，甚至演變?yōu)楦伟?。目前有現(xiàn)癥慢性乙肝患者2000多萬人。每年有23.7萬人死于乙型肝炎相關(guān)的疾病，其中有15.6萬人死于肝癌。乙型肝炎不僅嚴重危害我國人民的健康，而且還為國家?guī)韲乐氐纳鐣?jīng)濟負擔(dān)。慢性乙肝的治療時間長，醫(yī)療費用較高，再加不恰當(dāng)?shù)臑E用藥物，更加重了額外的經(jīng)濟負擔(dān)。我國每年用于治療慢性肝炎、肝硬化、肝癌的直接醫(yī)療耗費約300億元人民幣。因此，加強病毒性肝炎的預(yù)防；探求慢性肝炎的有效治療方法，是當(dāng)前亟待解決的重大課題。

慢性乙型肝炎的治療包括：1.抗病毒治療；2.免疫調(diào)節(jié)治療；3. 中醫(yī)藥治療； 4.“保肝”藥物對癥治療；5.基因治療；6.心理治療及基礎(chǔ)治療。

一、治療措施和藥物介紹

1、一般措施

基礎(chǔ)治療是最基本的治療，許多急性乙肝和輕型的慢性乙型肝炎病人，可經(jīng)休息、營養(yǎng)而病情緩解。首先應(yīng)給予合理飲食，營養(yǎng)支持，禁忌煙酒。生活工作中應(yīng)勞逸結(jié)合，適當(dāng)休息，避免過勞。但在急性乙肝早期肝酶明顯升高或者慢性肝病病變明顯活動時，均應(yīng)臥床休息。慢性乙肝病人或慢性乙肝病毒攜帶者常有種種心理負擔(dān)，醫(yī)生應(yīng)作耐心的解釋，幫助病人解除心理負擔(dān)，尤為重要。病人也應(yīng)該樹立準確的觀點，慢性乙型肝炎并非不治之癥，定期隨訪和經(jīng)過恰當(dāng)?shù)闹委熆梢苑乐共∏榘l(fā)展甚至治愈疾病。

2、“保肝”藥物

輔助和對癥藥物的治療俗稱“保肝”治療。目前輔助藥物眾多，商品名稱更多，按其作用類型可區(qū)分為幾大類，有些藥物可能同時有多方面的作用。包括：護肝藥物有肌苷、益肝靈（水飛薊素）、vitb、vitc等；緩解炎癥藥物有復(fù)方甘草甜素、甘力欣、強力新（強力寧）等；降酶藥物有聯(lián)苯雙酯、五味子、垂盆草等；退黃藥物有門冬氨酸鉀鎂、腺甘蛋氨酸、苯巴比妥等；中草藥有山豆根（肝炎靈）、苦參素等；抗纖維化藥物有干擾素、秋水仙堿等。

但是，理論上有某種“護肝”作用的藥物，經(jīng)吸收代謝后在體內(nèi)未必有同樣作用；且體內(nèi)代謝過程極其復(fù)雜，加強或者抑制其中一個環(huán)節(jié)，亦難以預(yù)知其最終結(jié)果。目前尚不存在特別有效的“護肝”藥物。

我國有源于中藥的多種降酶藥物，肝炎的降酶治療是我國醫(yī)生的特長。一般而言，血清轉(zhuǎn)氨酶降低即是肝臟炎癥的緩解。然而，在臨床上，有時血清轉(zhuǎn)氨酶水平高低并不能評價肝內(nèi)炎癥活動程度的輕重，有時應(yīng)用降酶藥物使alt復(fù)常，但肝組織炎癥壞死仍很明顯，從而失去了判斷病情的尺度。

“保肝”治療在急性肝炎、不適合抗病毒藥物的慢性乙肝和不同基礎(chǔ)疾病的肝功能衰竭病人，常是主要的治療手段。但是對于慢性乙肝病人，肝臟炎癥緩解后常常仍然存在病毒感染，因此“護肝”治療只是階段性的處理，而關(guān)鍵在于清除病毒。

3、免疫調(diào)節(jié)藥物

許多臨床現(xiàn)象表明：慢性乙肝的發(fā)展和后果，主要取決于宿主的免疫應(yīng)答，故應(yīng)用一些免疫調(diào)節(jié)藥物，可能阻止或改變疾病的發(fā)展。免疫調(diào)節(jié)藥物包括：免疫增強劑如左旋咪唑、胸腺肽α等；免疫抑制劑如糖皮質(zhì)激素、秋水仙堿等；重組細胞因子如白細胞介素-2、白細胞介素-12、粒-巨噬細胞集落刺激因子（gm-csf）等；其他如轉(zhuǎn)移因子、特異性免疫核糖核酸、乙肝免疫球蛋白等。免疫調(diào)節(jié)藥物須在醫(yī)生的指導(dǎo)下使用。

4、抗病毒藥物

目前認為，乙肝病毒的持續(xù)感染是造成乙肝慢性化的主要原因，且可導(dǎo)致病情發(fā)展、惡化至肝硬化、hbv相關(guān)性肝細胞癌。因此，抗病毒治療是慢性乙肝治療的關(guān)鍵。

目前尚無一種能迅速、直接清除乙肝病毒的藥物。目前最好的抗病毒藥物的療效也僅能達到50％左右。國內(nèi)外醫(yī)學(xué)界所公認的治療慢性乙肝有確切療效的抗病毒藥物主要有兩大類：α干擾素和核苷類似物。α干擾素如賽若金（重組人干擾素α1b）、進口及國產(chǎn)干擾素α2b、α2a、組合干擾素、長效干擾素等。核苷類似物如lamivudine、泛昔洛韋等。

下面重點介紹抗病毒治療。

二、抗病毒治療

hbv復(fù)制周期：hbv感染肝細胞后，不完整的雙鏈dna進一步形成完整的雙鏈dna；進入肝細胞核，形成超螺旋共價閉合環(huán)狀dna（cccdna）。cccdna極為穩(wěn)定，是病毒dna的來源，并促使病毒蛋白質(zhì)合成。以cccdna為模板產(chǎn)生全長mrna，mrna依賴dna聚合酶復(fù)制成不完整的雙鏈dna。這種不完整的雙鏈dna可以在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)與抗原蛋白結(jié)合，形成新的有感染能力的成熟病毒顆粒釋放入血；也可再進入肝細胞核形成cccdna。如此周而復(fù)始。

病毒復(fù)制及抗病毒藥物作用機理：病毒復(fù)制可分為吸附、穿入、脫殼使核酸暴露、轉(zhuǎn)錄為mrna、轉(zhuǎn)譯成病毒復(fù)制酶、以原病毒核酸為模板，合成互補核酸鏈（cdna或者rna)、再以互補核酸為模板，復(fù)制子代核酸、然后裝配成新的病毒、自感染細胞釋放等階段?？共《舅幬锏淖饔脵C理就是通過阻斷病毒復(fù)制過程中的某個環(huán)節(jié)，達到抑制病毒繁殖，控制病毒感染的發(fā)生和發(fā)展之目的。譬如，通過抑制病毒穿入或脫衣、抑制病毒dna或rna的合成、抑制病毒的dna多聚酶或核酸還原酶或特異性胸苷激酶、阻止晚期mrna和病毒蛋白的合成、誘生干擾素、激活巨噬細胞、促進機體非特異性和特異性防御功能等不同的途徑，達到抗病毒的功效。

抗病毒治療的療效判定標準：

治療結(jié)束時完全應(yīng)答：即完成療程時，血清alt復(fù)常，hbeag轉(zhuǎn)陰/ hbeag 轉(zhuǎn)陽（血清轉(zhuǎn)換），hbv-dna轉(zhuǎn)陰或伴hbsag轉(zhuǎn)陰。

隨訪1年持續(xù)應(yīng)答：即治療結(jié)束，停藥隨訪1年仍達到完全應(yīng)答標準,無復(fù)發(fā)。

無應(yīng)答：末達上述完全應(yīng)答及持續(xù)應(yīng)答標準者

1、α干擾素（interferon-α, ifn-α)

α干擾素是被美國食品與藥品管理署（fda）最早批準的用于慢性乙肝抗病毒治療的藥物，迄今在臨床上已經(jīng)使用了20多年，它是國際公認的治療慢性乙肝的有效抗病毒藥物，并且被認可對慢性乙肝有明確的長期療效。

α干擾素主要有四大生物學(xué)作用：抗病毒、抗細胞增殖、免疫調(diào)節(jié)和抗肝纖維化作用。

α干擾素作用機制：

α干擾素的作用機制包括兩條途徑：直接抗病毒作用 和免疫調(diào)節(jié)作用。其直接抗病毒作用是抑制乙肝病毒的復(fù)制，主要作用靶位點是hbv dna。因此，有效病例不僅抑制hbv dna復(fù)制，同時還可以抑制病毒蛋白的表達，表現(xiàn)為hbv及hbeag均可能轉(zhuǎn)陰。另外α干擾素通過免疫調(diào)節(jié)機制，調(diào)節(jié)機體對乙肝病毒的免疫應(yīng)答，以協(xié)助抗病毒效應(yīng)。

α干擾素的臨床療效：

α干擾素的臨床療效有：抑制病毒復(fù)制，促進病毒清除；減輕肝臟炎癥及壞死，促進肝細胞修復(fù)；阻止或延緩發(fā)展為肝硬化；減少hbv相關(guān)性肝癌的發(fā)生率；改善患者的生活質(zhì)量，延長生存期；緩解、減輕臨床癥狀。

干擾素治療慢性乙肝的劑量，國內(nèi)采用300萬單位至500萬單位，每周三次或隔日一次，肌肉注射，療程4~6個月。國外采用500萬單位至1000萬單位，每周三次，皮下注射，療程4~6個月。持續(xù)應(yīng)答療效為25%~40%。

筆者在深圳應(yīng)用干擾素α-1b（賽若金）3百萬單位、5百萬單位、10百萬單位治療146例慢性乙肝，每日一次，肌注，連用7~14天后改為隔日一次，療程6個月。結(jié)果，持續(xù)應(yīng)答率分別為27.9%、50.0%、51.6%。副反應(yīng)比較，300萬單位組與500萬單位組相近，而1000萬單位組明顯多于前兩組。經(jīng)綜合分析，我們推薦劑量為500萬單位。

國內(nèi)外文獻報導(dǎo)，α干擾素具有明確的長期療效，如使血清纖維化指標改善，肝臟組織學(xué)改善（g/s），肝細胞癌發(fā)生減少，存活率提高，生活質(zhì)量改善等。

2、抗病毒治療：核苷類似物

近十年來，對核苷類似物抗hbv作用進行了廣泛研究。已經(jīng)進入臨床試驗或者已投入臨床使用的核苷類似物有兩大類：一類是脫氧胞嘧啶核苷，如拉米夫定（lamivudine）；一類是無環(huán)鳥苷脫氧鳥嘌呤類似物，如泛昔洛韋。以lamivudine為例，介紹核苷類似物在慢性乙肝治療中的應(yīng)用。

lamivudine作用機制：

lamivudine在hbv感染細胞和正常細胞內(nèi)代謝經(jīng)磷酸化生成其磷酸鹽，磷酸鹽對hbv聚合酶及逆轉(zhuǎn)錄酶具有抑制作用，從而抑制病毒復(fù)制循環(huán)中的逆轉(zhuǎn)錄過程，同時又可與胞苷酸（ltp）競爭性摻入hbv dna鏈中，終止dna鏈的延伸，阻斷病毒dna的合成。但是lamivudine不能抑制及清除肝細胞內(nèi)病毒的超螺旋結(jié)構(gòu)cccdna，因此停藥后可能病毒再度復(fù)制，故需長期服用，以取得持久效果。此外，lamivudine阻止病毒旦白的表達作用弱，所以hbeag轉(zhuǎn)陰率低。（實習(xí)編輯：小鹿）