血友病的研究使人類遺傳學(xué)在理論和實踐兩個方面均取得重大進展。1935年，haldane證實歸因于男性患者生育血友病患兒的幾率降低，血友病基因可以丟失，但突變可以產(chǎn)生新的血友病基因。血友病是一種與x種染色體有關(guān)的隱性遺傳病，通過兩者之間的平衡在人群中延續(xù)。該結(jié)果歸因于等位基因的異源性，它可以解釋疾病的嚴(yán)重性為什么會發(fā)生變化、病人為什么經(jīng)常是散發(fā)的以及突變?yōu)槭裁赐ǔ２煌⑴c每一個家庭的來源無關(guān)?，F(xiàn)代西方家庭成員較少，從而使得血友病在幾代人中發(fā)生的突變不易檢測，并人為提高了散發(fā)病人的比例。
1952年，研究人員發(fā)現(xiàn)了基因位點的異源性。凝血因子ⅷ的缺失被稱為血友病a，因子ⅸ的缺失稱為血友病b。對病人進行體內(nèi)缺失的特異基因產(chǎn)物治療，這些產(chǎn)物均由血友病中心提供。英國血友病病人的平均預(yù)期壽命基本接近總?cè)巳旱钠骄A(yù)期壽命。然而，不幸的是，用于治療的血制品后來被證實有傳播病毒的危險，例如hiv-1和肝炎病毒，目前一種令人憂心的情況是有可能傳播導(dǎo)致牛海綿狀腦病的朊病毒。研究人員應(yīng)從中汲取教訓(xùn)，新療法應(yīng)該更先進并含有詳細的危險性評估。
由于抗治療性促凝因子的免疫反應(yīng)，使一部分血友病a和血友病b病人難以治療。這種被稱作抑制因子形成反應(yīng)的出現(xiàn)在極大程度上受病人基因缺陷的影響。因為大基因片段缺失或突變可造成強易感性，推測是因為它們阻止病人細胞合成免疫識別因子ⅸ蛋白。因此，病人體內(nèi)缺失的正?；虍a(chǎn)物對其免疫系統(tǒng)似乎是外源性物質(zhì)。直接或間接替代治療將導(dǎo)致病人產(chǎn)生不利的免疫反應(yīng)，因為這些病人無法對治療藥物產(chǎn)生免疫耐受。需要研究如何防止或克服這種反應(yīng)。
血友病病人的親屬通常擔(dān)心染患這種疾病，盡管血友病易于控制，但治療常常會產(chǎn)生副反應(yīng)。因此需要進行遺傳篩選，通常包括常見的遺傳學(xué)咨詢、攜帶者診斷和少見的產(chǎn)前診斷?；颊叩慕忝没蜻h房女性親屬通常需要進行攜帶者檢測，但表面上需要弄清偶發(fā)病人的母親是否為攜帶者以及其他子女是否患有血友病。對血友病的憂慮應(yīng)視個人環(huán)境而定，包括家庭成員疾病的嚴(yán)重性，一些病人僅在有大傷口的情況下才流血不止，而另一些則頻繁且自發(fā)出血。血友病b病人表型和基因缺陷間有良好的相關(guān)性，所以有關(guān)基因缺陷的信息具有診斷價值。迄今為止，研究人員已經(jīng)記錄了750種不同突變造成的表現(xiàn)性。嚴(yán)重影響因子ⅸ結(jié)構(gòu)的突變可大大降低血液循環(huán)中因子ⅸ的含量，而改變因子ⅸ催化中心或改變其與因子ⅷ和因子ⅹ（是因子ⅷ和ⅸ形成復(fù)合物的底物）的相互作用，將使因子ⅸ的促凝活性明顯丟失。
大多數(shù)血友病突變的大量變異和近代起源使遺傳篩選過程錯綜復(fù)雜。診斷攜帶者的最佳途徑是檢測其家庭成員的特異基因缺陷。因此，為了對血友病b病人進行良好的篩選，一種新的策略已被推介。根據(jù)全國性可信基因突變和譜系數(shù)據(jù)庫進行篩選，鑒定并記錄每一個家庭中的病人或攜帶者的突變。這樣，根據(jù)個人所屬家庭，只有小部分血友病基因需要檢查，所以可以迅速而準(zhǔn)確地篩選每一個家庭成員并降低成本。現(xiàn)在，英國和瑞典完全使用這種策略，它代表了利用各種遺傳缺陷譜系鑒定遺傳性疾病的篩選模式，包括血友病a。鞏固正在構(gòu)建血友病a可信基因突變和譜系數(shù)據(jù)庫。（責(zé)任編輯：小雨）
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