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心肺疾病對肺栓塞的影響 黃茂  江蘇省人民醫(yī)院

心房電重構(gòu)指促進心房顫動發(fā)生與維持的任何電生理學性質(zhì)的改變。近來，對電重構(gòu)分子機制認識的最大進展在于明確了離子通道及細胞內(nèi)鈣離子穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)因子為心房異常電活動的分子決定子及它們在心房顫動時如何改變。

在心房顫動的治療中，許多藥物（例如：鈣離子通道阻滯劑、鉀離子通道阻滯劑以及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑）的抗心律失常特性和療效與其預(yù)防和逆轉(zhuǎn)電重構(gòu)的效應(yīng)相關(guān)。

心房顫動是臨床上最常見的持續(xù)性心律失常，而且通常發(fā)生于原有結(jié)構(gòu)性心臟疾病的患者。臨床上常用的抗心律失常藥物對心房顫動的防治效果較差，并且有潛在的副作用。近來的研究表明，心房顫動時心房的電重構(gòu)和結(jié)構(gòu)重構(gòu)是心房顫動發(fā)生和賴以維持的重要因素，而且還會影響常用抗心律失常藥物的治療效果。本文重點對心房顫動時心房電重構(gòu)的細胞和分子基礎(chǔ)進行綜述，以找尋潛在的心房顫動藥物治療靶點。

心房顫動的電重構(gòu)是指節(jié)律快而不規(guī)則的的心房激動造成的心房肌電生理特性的改變，主要包括動作電位時程(action potential duration，apd)和有效不應(yīng)期（effective refractory period，erp）的縮短、房內(nèi)傳導(dǎo)速度減慢、erp對心率變化的生理適應(yīng)不良及erp的空間不均一性。

心房電重構(gòu)的離子基礎(chǔ)

動作電位是心肌細胞的主要電生理特點，它是由在不同時相內(nèi)相關(guān)離子通道的協(xié)調(diào)變化來完成的。心房電重構(gòu)的離子基礎(chǔ)主要是動作電位1相短暫鉀外向電流（i to1 ）和2相時l型鈣內(nèi)向電流（i ca-l）下調(diào)，內(nèi)向整流鉀電流（i k1）及乙酰膽堿激活的鉀電流（i k-ach ）上調(diào)。其中l(wèi)型鈣內(nèi)向電流和內(nèi)向整流鉀電流是引起apd及erp縮短的主要因素。l型鈣內(nèi)向電流的減少使心肌細胞動作電位2相時間縮短。 而內(nèi)向整流鉀電流具有整流特性，當膜電位負于靜息電位時表現(xiàn)為純 k+ 內(nèi)流，當去極化時位k+ 外流并隨去極化程度的增加逐漸減少，有利于促進復(fù)極。乙酰膽堿激活的鉀離子通道主要存在于心房細胞中，是g蛋白調(diào)節(jié)的鉀離子通道，受m受體和腺苷受體調(diào)節(jié)，該電流增加可也加速細胞復(fù)極化。動作電位1相短暫鉀外向電流是細胞1期復(fù)極外向電流，主要是鉀電流和鈉電流。心房顫動時心肌細胞電生理性質(zhì)的變化和上述離子通道通能的改變密切相關(guān)。

　鈣超載與心房電重構(gòu)

目前，心房顫動時心房肌細胞的鈣超載改變已經(jīng)明確，而鈣離子可以影響離子通道功能與表達改變，這可能是心房顫動動時心房電重構(gòu)的主要分子生物學基礎(chǔ)。心肌細胞內(nèi)ca2 +的平衡主要取決于細胞膜l型鈣通道及肌漿網(wǎng)對ca2 +的釋放和攝取。心房顫動時心房快速除極使心肌細胞收縮期時間相對延長，則鈣離子通過l型鈣通道內(nèi)流增加。ryanodine2型受體(ryanodine receptor type 2，ryr2) 和三磷酸肌醇受體是肌漿網(wǎng)中 ca 2+ 釋放的主要通道。

ryr2是主要存在于心肌中的ca2 + 釋放通道,研究發(fā)現(xiàn)心房顫動時舒張期通過ryr2通道由肌漿網(wǎng)自發(fā)釋放的ca2 +的頻率顯著增加,這可能與鈣調(diào)蛋白和鈣結(jié)合蛋白等多種調(diào)節(jié)蛋白對其的調(diào)控相關(guān)，但引起ryr2通道活化的具體機制目前仍不明確。

yamada等研究發(fā)現(xiàn)，較竇性心律患者相比，慢性心房顫動患者心房組織三磷酸肌醇受體的表達水平明顯上調(diào)。三磷酸肌醇是細胞內(nèi)的一種第二信使,與相應(yīng)受體結(jié)合后可激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上ca2 + 釋放通道,使細胞內(nèi)ca2 + 濃度升高。

此外，心房顫動患者心房腎素血管緊張素系統(tǒng)的過度激活， gassanov等對分離出的人心房肌細胞的研究發(fā)現(xiàn)，血管緊張素ⅱ所誘導(dǎo)出的心肌細胞鈣超載及細胞電生理改變與已觀察到的心房顫動發(fā)作時的改變相似，而且預(yù)先使用坎地沙坦則能阻止血管緊張素ⅱ所誘導(dǎo)出的這些改變。機制可能血管緊張素ⅱ介導(dǎo)蛋白激酶c磷酸化激活i ca,l 增加ca2 + 內(nèi)流。同時血管緊張素ⅱ還可以通過激活三磷酸肌醇受體信號傳導(dǎo)途徑介導(dǎo)鈣離子自肌漿網(wǎng)的釋放。

離子通道與影響ca2 + 穩(wěn)態(tài)的蛋白質(zhì)的激活均依賴于磷酸化過程，心房顫動時的鈣超載可以激活多種蛋白激酶和磷酸酶，其中蛋白激酶a和依賴ca2 + 的鈣調(diào)蛋白激酶ⅱ可以通過激活離子通道增加i ca,l 電流密度。

慢性心房顫動患者i ca,l 電流密度普遍減低，這是由于蛋白磷酸酶1a，2a磷酸酶活性增加，導(dǎo)致離子通道脫磷酸失活。離子通道功能的調(diào)節(jié)是經(jīng)由蛋白激酶/磷酸酶的相互平衡來完成的，關(guān)于蛋白磷酸酶1a，2a對其他離子通道的影響目前仍不清楚，有待進一步研究明確。

經(jīng)由一系列調(diào)節(jié)，心肌細胞最終通過降低i ca,l, 和增加i k1 和i k,ach 來適應(yīng)快速的心房率造成的心肌細胞鈣超載，從而導(dǎo)致erp和apd的縮短等電重構(gòu)改變。

鈣超載還可以介導(dǎo)激活依賴ca2 + 的蛋白水解酶系，進而通過水解來下調(diào)離子通道蛋白水平。蛋白水解酶系在細胞中一般以酶原的形式存在，當組織或細胞中ca2 + 濃度增加即可被激活，其中以蛋白水解酶ⅰ為代表。目前研究已證實在慢性心房顫動患者的左心房組織中蛋白水解酶i的蛋白含量明顯升高，并且其含量和心房顫動持續(xù)時間呈明顯正相關(guān)。

心房顫動時心房肌細胞鈣超載激活的蛋白水解酶ⅰ可以介導(dǎo)水解離子通道蛋白，影響心肌細胞的電生理性質(zhì)，這可能與慢性心房顫動患者離子通道水平下調(diào)相關(guān)。而且蛋白水解酶ⅰ激活還可引起細胞質(zhì)支架蛋白的降解和抑制心肌收縮－興奮耦連以及連接蛋白43的降解,使心房結(jié)構(gòu)和功能改變,促進心房顫動的發(fā)生和持續(xù)。

自主神經(jīng)系統(tǒng)與心房電重構(gòu)

心房顫動時自主神經(jīng)的異常激活亦可能與心房的電重構(gòu)改變相關(guān)。大部分沒有器質(zhì)性心臟病的心房顫動（尤其是陣發(fā)心房顫動）患者伴有迷走神經(jīng)張力的增高。心房顫動時迷走神經(jīng)興奮釋放神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿，后者刺激心房的m型受體，通過g蛋白激活i k-ach ，增加鉀外流，加速細胞復(fù)極化，導(dǎo)致apd縮短。由于迷走神經(jīng)末梢在心房中離散性分布，i k-ach的激活程度在空間上亦非均一，造成各部分電活動不一致，erp離散度增加。所以刺激激迷走神經(jīng)或注射乙酰膽堿能夠使心房有效不應(yīng)期（aerp）明顯縮短，房內(nèi)傳導(dǎo)延緩，心房折返波長縮小，促進心房顫動的發(fā)生與維持。洪昌明等在經(jīng)肺靜脈快速起搏犬的心房顫動模型中研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用阿托品阻斷迷走神經(jīng)能明顯減輕心房電重構(gòu)的程度。

kovoor的研究也證實，刺激敲除了i k-ach的老鼠的m體并不能誘導(dǎo)心房顫動。

預(yù)防以及逆轉(zhuǎn)心房電重構(gòu)的相關(guān)藥物治療展望

心房電重構(gòu)與離子通道功能直接相關(guān)，而鈣超載又是其核心機制。應(yīng)用藥物干預(yù)心房電重構(gòu)的相關(guān)環(huán)節(jié)有可能成為臨床上治療心房顫動的新切入點。

鈣離子通道阻滯劑

維拉帕米是常用的鈣離子通道阻滯劑。kinebuchi等在動物試驗種觀察到維拉帕米能夠顯著延緩快速心房起搏誘導(dǎo)的心房電重構(gòu)。de simone等的研究發(fā)現(xiàn)，維拉帕米能夠顯著減輕心房顫動患者的心房電重構(gòu)，逆轉(zhuǎn)心房有效不應(yīng)期的縮短。維拉帕米的作用機制在于通過阻斷了i ca-l 減輕了細胞鈣超載，從而逆轉(zhuǎn)心房電重構(gòu)。

鉀離子通道阻滯劑

芐普地爾（bepridil）是一種具有i ks 通道阻滯作用的多離子通道阻滯劑，對超快延遲鉀整流（i kur ）、快速鈉離子、l型鈣離子和t型鈣離子通道均有一定阻滯作用。芐普地爾因其能夠終止難治的持續(xù)性心房顫動而備受關(guān)注。bepridil可以通過阻斷超快延遲鉀整流直接抑制心房電重構(gòu)時apd的縮短，也可通過對 i ca-l 和 i ca-t 的阻滯，進而減輕鈣超載，間接達道對心房電重構(gòu)的抑制作用。

sato d等研究發(fā)現(xiàn)，在狗的快速心房起搏模型中bepridil能夠減輕aerp的縮短，而對房內(nèi)傳導(dǎo)速度無影響；而且bepridil還有可能對心房電重構(gòu)有逆轉(zhuǎn)作用，因為在心房快速起搏的亞急性期aerp漸呈恢復(fù)趨勢，這可能是臨床上該藥用以治療心房顫動的作用機制之一。

尼非卡蘭（nifekalant）屬于新型選擇性阻斷快遲鉀整流的ⅲ類抗心律失常藥，它通過阻斷快遲鉀整流而延長erp。kofune等對慢性心房顫動患者行電生理檢查發(fā)現(xiàn)，nifekalant可以顯著延長右心房單向apd和erp。

tang等進一步研究了在狗的快速心房起搏模型中nifekalant對心房電重構(gòu)的影響，發(fā)現(xiàn)nifekalant能夠延長erp，逆轉(zhuǎn)快速心房起搏誘導(dǎo)的心房電重構(gòu)，同時該藥并不影響心房傳導(dǎo)，能夠有效的減少心房顫動的發(fā)生

選擇性i kur 阻斷劑 nip-142、rsd1235和ave0118。治療心房顫動的理想藥物應(yīng)能延長心房 erp而不影響心室，超快延遲鉀整流是只存在于心房肌細胞的復(fù)極化鉀離子流，所以是理想的藥物干預(yù)位點。其中ave0118對i to 也有阻滯作用，目前對其研究最為廣泛。基于動物試驗的研究發(fā)現(xiàn)ave0118增加電重塑心房的不應(yīng)性，延長心房波長而轉(zhuǎn)復(fù)持續(xù)性心房顫動為竇律，且不改變心房內(nèi)傳導(dǎo)速度或延長qt間期，無致室性心律失常作用。

最近一項基于對山羊心房顫動模型研究發(fā)現(xiàn)，ave0118能夠完全恢復(fù)心房顫動復(fù)律后的心房收縮功能。schotten等的研究也證實，ave0118能夠增加心房顫動患者的心房收縮功能，但該類藥物用于心房顫動的具體臨床療效尚未確定。（實習編輯：小鹿）