系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE），這個(gè)被稱為 “蝴蝶病” 的自身免疫性疾病，如同一個(gè)失控的免疫系統(tǒng) “叛軍”，不斷攻擊人體自身的組織和器官?；颊咂つw會(huì)出現(xiàn)蝴蝶狀紅斑，腎臟、關(guān)節(jié)、血液系統(tǒng)等也可能受到累及，嚴(yán)重時(shí)甚至危及生命。長(zhǎng)期以來(lái)，激素治療是 SLE 的主要手段，但伴隨的肥胖、骨質(zhì)疏松、感染風(fēng)險(xiǎn)增加等副作用，讓患者在對(duì)抗疾病的同時(shí)，還要承受藥物帶來(lái)的痛苦。而中山醫(yī)學(xué)院曹應(yīng)姣副教授團(tuán)隊(duì)與合作團(tuán)隊(duì)的一項(xiàng)突破性研究，為 SLE 患者帶來(lái)了新的希望 —— 他們首次揭示了法尼醇受體（FXR）在 Tfh 細(xì)胞中的關(guān)鍵作用，及其通過(guò)調(diào)控膽固醇代謝影響免疫應(yīng)答的機(jī)制，并提出了一種非激素、低毒性的 SLE 全新治療策略。這一發(fā)現(xiàn)不僅填補(bǔ)了 SLE 發(fā)病機(jī)制研究的關(guān)鍵空白，更為開發(fā)安全有效的治療藥物指明了方向。

SLE：免疫系統(tǒng)的 “自相殘殺”

系統(tǒng)性紅斑狼瘡的核心問題在于免疫系統(tǒng)的 “身份識(shí)別錯(cuò)誤”。正常情況下，免疫系統(tǒng)能精準(zhǔn)識(shí)別并清除外來(lái)病原體，如細(xì)菌、病毒等，而對(duì)自身組織 “秋毫無(wú)犯”。但在 SLE 患者體內(nèi)，免疫系統(tǒng)卻將自身細(xì)胞和組織當(dāng)作 “敵人”，產(chǎn)生大量自身抗體。這些抗體與自身抗原結(jié)合形成免疫復(fù)合物，沉積在各個(gè)器官中，引發(fā)炎癥反應(yīng)和組織損傷。

SLE 的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，涉及遺傳、環(huán)境、免疫等多個(gè)因素。其中，T follicular helper cells（Tfh 細(xì)胞，濾泡輔助性 T 細(xì)胞）的異?；罨徽J(rèn)為是關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一。Tfh 細(xì)胞主要存在于淋巴結(jié)和脾臟等淋巴器官中，其核心功能是輔助 B 細(xì)胞產(chǎn)生抗體。在 SLE 患者中，Tfh 細(xì)胞過(guò)度活躍，會(huì)促使 B 細(xì)胞產(chǎn)生大量針對(duì)自身的抗體，加劇免疫紊亂和組織損傷。然而，長(zhǎng)期以來(lái)，科學(xué)家們對(duì)調(diào)控 Tfh 細(xì)胞異?；罨木唧w機(jī)制知之甚少，這也制約了 SLE 靶向治療的發(fā)展。

FXR：Tfh 細(xì)胞中的 “代謝調(diào)控者”

中山醫(yī)學(xué)院團(tuán)隊(duì)將研究焦點(diǎn)放在了法尼醇受體（FXR）上。FXR 是一種核受體，此前已知其主要在肝臟、腸道等器官中發(fā)揮作用，參與調(diào)控膽固醇、膽汁酸等物質(zhì)的代謝。但它在免疫細(xì)胞，尤其是 Tfh 細(xì)胞中的作用，一直是研究的空白。

研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)一系列實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)XR 在 Tfh 細(xì)胞中也有表達(dá)，并且扮演著 “代謝調(diào)控者” 的關(guān)鍵角色。在正常小鼠中，F(xiàn)XR 能維持 Tfh 細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)，防止其過(guò)度活化。而當(dāng)敲除小鼠的 FXR 基因后，Tfh 細(xì)胞數(shù)量明顯增加，功能異?？哼M(jìn)，促使 B 細(xì)胞產(chǎn)生大量自身抗體，小鼠出現(xiàn)了類似 SLE 的癥狀，如腎臟損傷、自身抗體升高。這一結(jié)果表明，F(xiàn)XR 的缺失可能是導(dǎo)致 Tfh 細(xì)胞異常活化，進(jìn)而誘發(fā) SLE 的重要原因。

進(jìn)一步的機(jī)制研究揭示，F(xiàn)XR 對(duì) Tfh 細(xì)胞的調(diào)控作用與膽固醇代謝密切相關(guān)。膽固醇是細(xì)胞的重要組成成分，也是合成激素、維生素 D 等物質(zhì)的前體，對(duì)免疫細(xì)胞的功能至關(guān)重要。研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)XR 能通過(guò)調(diào)控一系列與膽固醇代謝相關(guān)的基因表達(dá)，維持 Tfh 細(xì)胞內(nèi)膽固醇的平衡。當(dāng) FXR 功能異常時(shí)，Tfh 細(xì)胞內(nèi)的膽固醇代謝會(huì)出現(xiàn)紊亂，膽固醇在細(xì)胞內(nèi)積累。這種異常的膽固醇堆積會(huì)像 “燃料” 一樣，激活 Tfh 細(xì)胞內(nèi)的某些信號(hào)通路，導(dǎo)致其過(guò)度增殖和活化，最終引發(fā)異常的免疫應(yīng)答。

全新治療策略：非激素、低毒性的希望

基于上述發(fā)現(xiàn)，研究團(tuán)隊(duì)提出了一種針對(duì) SLE 的全新治療策略 —— 通過(guò)激活 FXR 來(lái)調(diào)控 Tfh 細(xì)胞的膽固醇代謝，從而抑制異常的免疫應(yīng)答。

傳統(tǒng)的激素治療雖然能快速抑制免疫炎癥，但 “敵我不分”，在抑制異常免疫反應(yīng)的同時(shí)，也會(huì)削弱正常的免疫功能，導(dǎo)致多種副作用。而靶向 FXR 的治療策略則具有高度的特異性，它能精準(zhǔn)作用于 Tfh 細(xì)胞，糾正其代謝和功能異常，從源頭減少自身抗體的產(chǎn)生，同時(shí)對(duì)正常免疫功能的影響較小，有望實(shí)現(xiàn)非激素、低毒性的治療效果。

研究團(tuán)隊(duì)在 SLE 小鼠模型中驗(yàn)證了這一策略的有效性。他們使用 FXR 激動(dòng)劑（一種能激活 FXR 功能的藥物）對(duì)模型小鼠進(jìn)行治療，結(jié)果顯示，小鼠體內(nèi)的 Tfh 細(xì)胞異?；罨玫斤@著抑制，自身抗體水平下降，腎臟等器官的損傷明顯減輕，疾病癥狀得到有效緩解。更重要的是，與激素治療相比，F(xiàn)XR 激動(dòng)劑治療未導(dǎo)致明顯的副作用，如體重增加、免疫功能低下等。

這一治療策略的優(yōu)勢(shì)還在于，F(xiàn)XR 激動(dòng)劑已在臨床上被用于治療某些肝臟疾病，其安全性已得到初步驗(yàn)證。這意味著將其用于 SLE 治療的臨床轉(zhuǎn)化周期可能會(huì)縮短，有望更快地惠及患者。

從實(shí)驗(yàn)室到臨床：照亮 SLE 治療的未來(lái)

曹應(yīng)姣副教授團(tuán)隊(duì)的這項(xiàng)研究，不僅揭示了 FXR 在 SLE 發(fā)病中的全新機(jī)制，更重要的是為 SLE 的治療提供了一個(gè)極具潛力的新靶點(diǎn)。它打破了傳統(tǒng)治療的局限，為開發(fā)安全有效的 SLE 藥物開辟了新的路徑。

對(duì)于 SLE 患者而言，這一發(fā)現(xiàn)意味著未來(lái)可能不再需要依賴大劑量激素來(lái)控制病情，減少了長(zhǎng)期用藥帶來(lái)的痛苦和風(fēng)險(xiǎn)。非激素、低毒性的治療方案，能顯著提高患者的生活質(zhì)量，讓他們?cè)诳刂萍膊〉耐瑫r(shí)，更好地回歸正常生活。

從更廣泛的角度來(lái)看，這項(xiàng)研究也為理解自身免疫性疾病的發(fā)病機(jī)制提供了新的視角。它將代謝調(diào)控與免疫應(yīng)答聯(lián)系起來(lái)，提示代謝異?？赡茉诙喾N自身免疫病中扮演重要角色。這為探索其他自身免疫性疾病的治療靶點(diǎn)提供了寶貴的借鑒。

目前，研究團(tuán)隊(duì)正在進(jìn)一步優(yōu)化 FXR 激動(dòng)劑的治療方案，并計(jì)劃開展臨床試驗(yàn)，驗(yàn)證其在人類 SLE 患者中的療效和安全性。我們有理由相信，隨著研究的深入，靶向 FXR 的治療策略將成為 SLE 治療的新里程碑，為廣大患者帶來(lái)福音，讓 “蝴蝶病” 不再飛舞得如此痛苦。