EB 病毒，這個(gè)潛藏在人類身邊的 “隱形威脅”，已被證實(shí)與多種癌癥密切相關(guān)，如鼻咽癌、胃癌、淋巴瘤等。它主要通過(guò)唾液傳播，全球約 90% 的成年人都曾感染過(guò)該病毒。大多數(shù)感染者在青少年時(shí)期就與 EB 病毒 “相遇”，初期可能僅表現(xiàn)為類似感冒的癥狀，隨后病毒便在體內(nèi)潛伏下來(lái)，伺機(jī)而動(dòng)。一旦人體免疫力下降，它就可能重新激活，誘發(fā)多種疾病。長(zhǎng)期以來(lái)，EB 病毒如何突破上皮細(xì)胞的防線，成功入侵并建立感染，一直是科學(xué)界未解的謎題。而《Nature》子刊發(fā)表的一項(xiàng)突破性研究，為我們揭開(kāi)了這層神秘面紗 —— 曾木圣、張華、孫聰團(tuán)隊(duì)利用 CRISPR-Cas9 篩選技術(shù)，確定了 Desmocollin 2 蛋白（DSC2）是上皮細(xì)胞感染中 EBV 的主要進(jìn)入受體，且首次發(fā)現(xiàn) DSC2 可介導(dǎo) EBV 感染非人源細(xì)胞系。這一發(fā)現(xiàn)不僅填補(bǔ)了 EB 病毒感染機(jī)制研究的關(guān)鍵空白，更為相關(guān)疾病的預(yù)防和治療開(kāi)辟了全新路徑。

EB 病毒感染：上皮細(xì)胞防線的 “破解難題”

EB 病毒屬于皰疹病毒家族，其感染過(guò)程復(fù)雜而精密。它首先會(huì)侵襲人體的上皮細(xì)胞，這是病毒進(jìn)入體內(nèi)的第一道 “關(guān)卡”。上皮細(xì)胞廣泛分布在口腔、呼吸道、消化道等黏膜表面，形成了保護(hù)人體內(nèi)部環(huán)境的天然屏障。然而，EB 病毒總能找到突破這道屏障的方法，但其具體機(jī)制卻一直不為人知。

過(guò)去的研究發(fā)現(xiàn)，EB 病毒感染 B 淋巴細(xì)胞時(shí)，會(huì)利用 B 細(xì)胞表面的 CD21 蛋白作為受體，就像用一把鑰匙打開(kāi)一扇門。但上皮細(xì)胞表面并不存在 CD21 蛋白，這意味著 EB 病毒感染上皮細(xì)胞時(shí)，必然使用了另一把 “鑰匙”—— 一種未知的上皮細(xì)胞表面受體。找到這把 “鑰匙”，成為理解 EB 病毒如何在人群中傳播、如何引發(fā)相關(guān)癌癥的關(guān)鍵。

由于上皮細(xì)胞的培養(yǎng)和感染模型建立困難，加上病毒與細(xì)胞相互作用的復(fù)雜性，尋找 EB 病毒感染上皮細(xì)胞的受體成為一項(xiàng)極具挑戰(zhàn)的任務(wù)?？茖W(xué)家們?cè)Y選過(guò)多種候選蛋白，但都未能證實(shí)其為主要受體，這一難題困擾了學(xué)界數(shù)十年。

CRISPR-Cas9 技術(shù)：鎖定關(guān)鍵受體的 “精準(zhǔn)導(dǎo)航”

曾木圣、張華、孫聰團(tuán)隊(duì)另辟蹊徑，借助 CRISPR-Cas9 基因編輯技術(shù)的強(qiáng)大力量，開(kāi)啟了尋找 EB 病毒上皮細(xì)胞受體的征程。CRISPR-Cas9 技術(shù)被譽(yù)為 “基因剪刀”，能夠精準(zhǔn)地敲除細(xì)胞中的特定基因，從而觀察基因缺失后細(xì)胞的功能變化。

研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了上皮細(xì)胞的基因敲除文庫(kù)，對(duì)細(xì)胞中幾乎所有可能的基因進(jìn)行了逐一 “排查”。他們的思路清晰而巧妙：如果敲除某個(gè)基因后，EB 病毒無(wú)法再感染上皮細(xì)胞，那么這個(gè)基因所編碼的蛋白很可能就是病毒進(jìn)入細(xì)胞的 “鑰匙”—— 受體。

經(jīng)過(guò)大規(guī)模的篩選和驗(yàn)證，一個(gè)名為 DSC2 的基因進(jìn)入了研究人員的視野。當(dāng)上皮細(xì)胞中的 DSC2 基因被敲除后，EB 病毒對(duì)上皮細(xì)胞的感染率下降了 90% 以上；而當(dāng)研究人員在原本不表達(dá) DSC2 蛋白的細(xì)胞中人為表達(dá)該蛋白時(shí)，這些細(xì)胞瞬間獲得了被 EB 病毒感染的能力。這一 “一敲一補(bǔ)” 的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，確鑿地證明了 DSC2 蛋白就是 EB 病毒感染上皮細(xì)胞的主要受體。

DSC2 蛋白原本是上皮細(xì)胞間連接結(jié)構(gòu)的重要組成部分，負(fù)責(zé)維持上皮組織的完整性。誰(shuí)也沒(méi)想到，這個(gè)守護(hù)細(xì)胞屏障的 “衛(wèi)士”，竟然會(huì)被 EB 病毒 “策反”，成為其入侵細(xì)胞的 “幫兇”。EB 病毒通過(guò)與 DSC2 蛋白特異性結(jié)合，像一把鑰匙插入鎖孔，觸發(fā)一系列分子機(jī)制，最終打開(kāi)上皮細(xì)胞的 “大門”，完成感染過(guò)程。

跨物種感染突破：非人源細(xì)胞系的 “感染實(shí)驗(yàn)”

更令人驚喜的是，研究團(tuán)隊(duì)首次發(fā)現(xiàn) DSC2 蛋白可介導(dǎo) EB 病毒感染非人源細(xì)胞系。在以往的研究中，EB 病毒被認(rèn)為具有嚴(yán)格的宿主特異性，主要感染人類和部分靈長(zhǎng)類動(dòng)物的細(xì)胞。而這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)在小鼠、倉(cāng)鼠等非人源上皮細(xì)胞中表達(dá)人類 DSC2 蛋白后，EB 病毒能夠成功感染這些細(xì)胞。

這一發(fā)現(xiàn)具有重要意義。它不僅進(jìn)一步證實(shí)了 DSC2 蛋白在 EB 病毒感染中的核心作用，還為建立 EB 病毒感染的動(dòng)物模型提供了可能。此前，由于缺乏合適的動(dòng)物模型，研究人員難以在活體中研究 EB 病毒的感染過(guò)程和致病機(jī)制，相關(guān)疫苗和藥物的研發(fā)也因此受阻。而 DSC2 蛋白介導(dǎo)的跨物種感染，讓科學(xué)家們有望構(gòu)建出更貼近人類感染情況的動(dòng)物模型，加速科研進(jìn)程。

從基礎(chǔ)研究到臨床應(yīng)用：防控 EB 病毒相關(guān)疾病的新希望

DSC2 蛋白的發(fā)現(xiàn)，為 EB 病毒相關(guān)疾病的防控帶來(lái)了多方面的啟示。從預(yù)防角度來(lái)看，既然 DSC2 蛋白是 EB 病毒感染上皮細(xì)胞的 “鑰匙”，那么開(kāi)發(fā)能夠阻斷 EB 病毒與 DSC2 蛋白結(jié)合的藥物或疫苗，就可能從源頭上阻止病毒感染。例如，設(shè)計(jì)針對(duì) DSC2 蛋白或 EB 病毒表面相應(yīng)配體的抗體，像 “盾牌” 一樣阻擋兩者的結(jié)合，從而保護(hù)上皮細(xì)胞免受感染。

在治療方面，對(duì)于已經(jīng)感染 EB 病毒的患者，可以通過(guò)抑制 DSC2 蛋白的功能，阻止病毒在體內(nèi)的擴(kuò)散和復(fù)制。同時(shí)，DSC2 蛋白的表達(dá)水平可能與 EB 病毒相關(guān)癌癥的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，檢測(cè)其表達(dá)情況有望成為癌癥早期診斷的新標(biāo)志物，為臨床治療提供指導(dǎo)。

此外，這一發(fā)現(xiàn)也為理解病毒如何進(jìn)化出跨物種感染能力提供了新視角。EB 病毒可能通過(guò)與宿主細(xì)胞表面受體的相互作用，逐漸適應(yīng)不同物種的細(xì)胞環(huán)境，從而擴(kuò)大感染范圍。研究 DSC2 蛋白在不同物種中的差異，或許能幫助我們預(yù)測(cè)病毒的跨物種傳播風(fēng)險(xiǎn)，為預(yù)防新發(fā)傳染病提供理論依據(jù)。

曾木圣、張華、孫聰團(tuán)隊(duì)的這項(xiàng)研究，如同在 EB 病毒感染機(jī)制的迷霧中點(diǎn)亮了一盞明燈。DSC2 蛋白這把 “鑰匙” 的發(fā)現(xiàn)，不僅解答了困擾科學(xué)界多年的謎題，更為我們對(duì)抗 EB 病毒相關(guān)疾病提供了精準(zhǔn)的靶點(diǎn)和全新的策略。隨著研究的深入，我們有理由相信，在不久的將來(lái)，基于這一發(fā)現(xiàn)的預(yù)防疫苗和治療藥物將陸續(xù)問(wèn)世，讓 EB 病毒這個(gè) “隱形威脅” 不再為禍人間。