在大眾認(rèn)知里，腫瘤細(xì)胞如同貪婪的 “糖癮者”，瘋狂攝取葡萄糖以支撐自身的高速增殖。基于這一認(rèn)知，“控糖抗癌” 的理念應(yīng)運(yùn)而生，低碳水化合物飲食被不少人視為對抗腫瘤的秘密武器，仿佛只要切斷腫瘤的 “糖源”，就能將其 “餓死”。但現(xiàn)實(shí)真的如此簡單嗎？2025 年 7 月 15 日，發(fā)表于國際頂級學(xué)術(shù)期刊《Cell》的一項(xiàng)重磅研究，宛如一顆投入平靜湖面的巨石，激起千層浪，徹底顛覆了人們對 “控糖抗癌” 的傳統(tǒng)認(rèn)知。中山大學(xué)鄺棟明教授、魏瑗副教授團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)，葡萄糖限制竟會通過外泌體，為腫瘤肺轉(zhuǎn)移 “大開方便之門”，背后的機(jī)制復(fù)雜且驚人，也為腫瘤治療策略的優(yōu)化敲響了警鐘。

一、傳統(tǒng)認(rèn)知 “翻車”：葡萄糖限制與腫瘤轉(zhuǎn)移的意外關(guān)聯(lián)

長久以來，活躍的葡萄糖代謝被視為腫瘤生長和擴(kuò)散的 “幫兇”。腫瘤細(xì)胞由于增殖速度極快，對能量的需求遠(yuǎn)超正常細(xì)胞，葡萄糖就像為其瘋狂生長提供動力的 “燃料”。因此，抑制糖代謝的低碳水飲食、藥物阻斷葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)等策略，逐漸成為備受關(guān)注的潛在抗腫瘤手段。然而，腫瘤真正致命之處并非原發(fā)腫瘤的生長，而是腫瘤細(xì)胞脫離原發(fā)部位，通過血液或淋巴系統(tǒng)遷移到身體其他部位，形成難以治療的轉(zhuǎn)移灶，其中肺是常見的轉(zhuǎn)移目的地之一。

鄺棟明團(tuán)隊(duì)為探究葡萄糖代謝與腫瘤轉(zhuǎn)移的關(guān)系，分析了涵蓋 15 種腫瘤類型的大規(guī)模患者數(shù)據(jù)，結(jié)果令人大跌眼鏡：原發(fā)腫瘤葡萄糖代謝活性較低的患者，術(shù)后兩年內(nèi)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)顯著升高。在肝癌隊(duì)列中，術(shù)后發(fā)生肺轉(zhuǎn)移者的腫瘤組織糖代謝水平明顯低于未發(fā)生轉(zhuǎn)移者。這一現(xiàn)象在多種小鼠腫瘤模型中得到進(jìn)一步驗(yàn)證，低碳飲食或人為造成腫瘤葡萄糖代謝缺陷，雖然對原發(fā)瘤大小影響并不顯著，卻在多個(gè)模型中顯著增強(qiáng)了腫瘤的肺轉(zhuǎn)移趨勢。這表明，看似能抑制腫瘤生長的葡萄糖限制，實(shí)則可能在暗中 “助力” 腫瘤轉(zhuǎn)移，尤其是肺轉(zhuǎn)移，這一發(fā)現(xiàn)完全打破了人們對 “控糖抗癌” 的樂觀設(shè)想。

二、復(fù)雜機(jī)制揭秘：外泌體 - 免疫調(diào)控軸如何 “助紂為虐”

為什么葡萄糖限制會促進(jìn)腫瘤肺轉(zhuǎn)移？這背后是一條錯(cuò)綜復(fù)雜的外泌體 - 免疫調(diào)控信號軸在 “興風(fēng)作浪”。當(dāng)腫瘤細(xì)胞遭遇葡萄糖剝奪時(shí)，就像陷入能源危機(jī)，細(xì)胞內(nèi)會誘發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)作為細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)合成與加工的重要場所，此時(shí)會激活一種名為 HRD1 的 E3 泛素連接酶。HRD1 就像一位 “標(biāo)記員”，會給死亡配體 TRAIL 蛋白打上特殊的 K63 位點(diǎn)泛素化修飾 “標(biāo)簽”。

被標(biāo)記后的 TRAIL 蛋白會被細(xì)胞內(nèi)的 ESCRT 復(fù)合體 “打包”，裝入外泌體這個(gè) “快遞包裹” 中。外泌體是細(xì)胞分泌的一種微小囊泡，在細(xì)胞間通訊中發(fā)揮重要作用。攜帶 TRAIL 的外泌體釋放進(jìn)入血液循環(huán)后，會隨著血流抵達(dá)肺部。在肺部，它們會誘導(dǎo)一種名為 PVR?巨噬細(xì)胞的極化。巨噬細(xì)胞本是免疫系統(tǒng)中的 “清道夫”，但此時(shí)被外泌體 TRAIL “策反”，發(fā)生極化改變。極化后的 PVR?巨噬細(xì)胞進(jìn)一步通過 PVR–TIGIT 信號軸，對肺部自然殺傷（NK）細(xì)胞 “下手”。NK 細(xì)胞是免疫系統(tǒng)對抗腫瘤的 “先鋒部隊(duì)”，能夠直接識別并殺傷腫瘤細(xì)胞。然而，在 PVR–TIGIT 信號軸的作用下，NK 細(xì)胞功能被耗竭，無法正常行使抗腫瘤職責(zé)。如此一來，肺部原本能夠抵御腫瘤細(xì)胞定植的免疫防線被瓦解，營造出一個(gè)有利于腫瘤細(xì)胞生長、定植的 “轉(zhuǎn)移前生態(tài)位”，為遠(yuǎn)處腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移至肺部并 “扎根” 創(chuàng)造了絕佳條件。

值得注意的是，最終在肺部形成轉(zhuǎn)移灶的并非那些原本葡萄糖受限的腫瘤細(xì)胞。鄺棟明教授提出 “旁觀者效應(yīng)” 假設(shè)，即葡萄糖代謝受限的腫瘤細(xì)胞并非自身直接具備更強(qiáng)的轉(zhuǎn)移能力，而是通過上述復(fù)雜機(jī)制影響其鄰近代謝正常的腫瘤細(xì)胞，間接促進(jìn)它們向肺部轉(zhuǎn)移，就像 “牽一發(fā)而動全身”，引發(fā)一系列連鎖反應(yīng)，最終導(dǎo)致腫瘤轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)大增。

三、治療策略新方向：代謝與免疫聯(lián)合干預(yù)

面對葡萄糖限制促進(jìn)腫瘤肺轉(zhuǎn)移這一棘手問題，研究團(tuán)隊(duì)并未止步于機(jī)制探索，而是積極尋找干預(yù)策略。在多個(gè)動物模型實(shí)驗(yàn)中，他們發(fā)現(xiàn)阻斷 TIGIT 信號通路成效顯著。TIGIT 作為 PVR–TIGIT 信號軸中的關(guān)鍵一環(huán)，阻斷它不僅顯著降低了肺部轉(zhuǎn)移負(fù)擔(dān)，對原位腫瘤的生長也表現(xiàn)出抑制作用。這意味著 TIGIT 有望成為干預(yù)代謝應(yīng)激相關(guān)轉(zhuǎn)移的潛在新靶點(diǎn)，為腫瘤治療開辟新方向 —— 代謝與免疫聯(lián)合干預(yù)。單純抑制腫瘤葡萄糖代謝可能會帶來促進(jìn)轉(zhuǎn)移的不良后果，而聯(lián)合免疫調(diào)控，如阻斷 TIGIT 信號通路，既能調(diào)控腫瘤代謝，又能恢復(fù)免疫系統(tǒng)對腫瘤的監(jiān)視與殺傷功能，有望實(shí)現(xiàn) “魚與熊掌兼得”，在抑制腫瘤生長的同時(shí)，有效遏制腫瘤轉(zhuǎn)移。

此外，研究團(tuán)隊(duì)還在臨床轉(zhuǎn)化方面取得重要突破。他們發(fā)現(xiàn)肝癌患者血漿中外泌體攜帶的 TRAIL 水平，在預(yù)測術(shù)后肺轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)方面性能卓越，其敏感性和特異性均顯著優(yōu)于傳統(tǒng)的甲胎蛋白（AFP）標(biāo)志物及腫瘤體積等指標(biāo)。這一發(fā)現(xiàn)意義非凡，為未來臨床醫(yī)生對高風(fēng)險(xiǎn)患者進(jìn)行早期篩查、精準(zhǔn)分層管理提供了強(qiáng)有力的工具，有助于提前制定個(gè)性化治療方案，提高患者生存率。

四、對腫瘤患者的啟示：謹(jǐn)慎對待 “控糖抗癌”

這項(xiàng)發(fā)表于《Cell》的研究成果，給腫瘤患者及關(guān)注腫瘤防治的人群敲響了警鐘。對于腫瘤患者而言，非理性 “控糖”，如過度節(jié)食追求低碳水飲食，可能在削弱原發(fā)瘤生長的同時(shí)，不經(jīng)意間為腫瘤轉(zhuǎn)移創(chuàng)造有利條件。原本期望通過 “餓死” 腫瘤來控制病情，卻可能因促進(jìn)轉(zhuǎn)移而 “得不償失”。對于潛在癌癥人群，激進(jìn) “控糖” 行為甚至可能在腫瘤尚未被發(fā)現(xiàn)時(shí)，就助推腫瘤細(xì)胞在遠(yuǎn)處器官 “安營扎寨”，增加未來患癌及腫瘤轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)。

在臨床治療層面，單純依賴代謝抑制的治療策略可能適得其反。醫(yī)生在制定治療方案時(shí)，需要綜合考量腫瘤代謝與免疫狀態(tài)，將代謝干預(yù)與免疫治療有機(jī)結(jié)合，才能制定出更安全、有效的個(gè)性化治療策略。未來，隨著對腫瘤代謝與免疫相互作用機(jī)制研究的不斷深入，或許能開發(fā)出更多精準(zhǔn)有效的聯(lián)合治療手段，為腫瘤患者帶來新的生機(jī)與希望。但當(dāng)下，面對 “控糖抗癌” 這一熱門理念，患者及大眾需保持理性、謹(jǐn)慎態(tài)度，在醫(yī)生專業(yè)指導(dǎo)下，科學(xué)應(yīng)對腫瘤防治中的飲食與治療策略選擇問題。