在藥物研發(fā)的漫長征途上，“不可成藥” 靶點(diǎn)就像一座座難以逾越的高峰，橫亙?cè)诳茖W(xué)家面前。這些靶點(diǎn)大多是內(nèi)在無序蛋白（IDPs），它們沒有固定的三維結(jié)構(gòu)，就像一團(tuán)雜亂無章的線團(tuán)，在細(xì)胞內(nèi)不斷變化著形態(tài)。傳統(tǒng)的藥物設(shè)計(jì)方法主要針對(duì)有穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的蛋白，通過設(shè)計(jì)小分子藥物與其特定的 “口袋” 結(jié)合來發(fā)揮作用。但對(duì)于內(nèi)在無序蛋白，由于缺乏穩(wěn)定的結(jié)合位點(diǎn)，小分子藥物很難精準(zhǔn) “鎖定” 它們，導(dǎo)致許多與癌癥、神經(jīng)退行性疾病等相關(guān)的關(guān)鍵靶點(diǎn)長期處于 “無藥可及” 的狀態(tài)，無數(shù)患者因此失去了治療的希望。

然而，人工智能的崛起正在改寫藥物研發(fā)的歷史。近日，國際頂尖科學(xué)家 David Baker 團(tuán)隊(duì)的中國博后領(lǐng)銜的研究，在《科學(xué)》雜志連發(fā)兩項(xiàng)重磅成果，為攻克 “不可成藥” 靶點(diǎn)帶來了革命性的突破。他們利用 AI 技術(shù)，從頭設(shè)計(jì)出能夠精準(zhǔn)靶向內(nèi)在無序蛋白的新型蛋白藥物。更令人振奮的是，這兩項(xiàng)研究采用的兩種互補(bǔ)設(shè)計(jì)策略，僅基于氨基酸序列，無需依賴蛋白結(jié)構(gòu)信息，為在大量新治療靶點(diǎn)上實(shí)現(xiàn)通用藥物發(fā)現(xiàn)開辟了全新道路。

要理解這一突破的重大意義，首先需要認(rèn)識(shí)內(nèi)在無序蛋白的 “狡猾” 之處。內(nèi)在無序蛋白在細(xì)胞中扮演著重要角色，它們通過與其他蛋白的動(dòng)態(tài)相互作用，參與基因表達(dá)調(diào)控、信號(hào)傳導(dǎo)等關(guān)鍵生命過程。例如，在癌癥中，某些內(nèi)在無序蛋白（如 p53 的負(fù)調(diào)控因子 MDM2）會(huì)過度激活，導(dǎo)致抑癌基因失效；在阿爾茨海默病中，tau 蛋白的無序聚集會(huì)形成神經(jīng)纖維纏結(jié)，破壞神經(jīng)元功能。但由于它們的結(jié)構(gòu)具有高度動(dòng)態(tài)性，傳統(tǒng)的基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)方法束手無策。就像試圖用一把固定形狀的鑰匙去打開一把不斷變形的鎖，注定徒勞無功。

David Baker 團(tuán)隊(duì)的中國博后及其同事們另辟蹊徑，他們利用 AI 的強(qiáng)大學(xué)習(xí)能力，跳過了對(duì)蛋白固定結(jié)構(gòu)的依賴，直接從氨基酸序列入手設(shè)計(jì)靶向蛋白。

第一種策略被稱為 “序列驅(qū)動(dòng)的相互作用模擬”。研究人員讓 AI 模型學(xué)習(xí)大量已知的蛋白相互作用數(shù)據(jù)，尤其是內(nèi)在無序蛋白與其他蛋白結(jié)合時(shí)的氨基酸序列特征。通過這種學(xué)習(xí)，AI 能夠識(shí)別出內(nèi)在無序蛋白中那些容易與其他分子發(fā)生相互作用的 “熱點(diǎn)序列”。然后，基于這些熱點(diǎn)序列，AI 從頭設(shè)計(jì)出一種新型的 “結(jié)合蛋白”。這種結(jié)合蛋白就像一個(gè) “智能捕手”，能夠根據(jù)內(nèi)在無序蛋白的動(dòng)態(tài)變化，靈活調(diào)整自身的結(jié)構(gòu)，精準(zhǔn)抓住那些短暫出現(xiàn)的相互作用位點(diǎn)，從而阻斷內(nèi)在無序蛋白的異常功能。

第二種策略是 “協(xié)同折疊誘導(dǎo)”。內(nèi)在無序蛋白雖然沒有穩(wěn)定結(jié)構(gòu)，但在與其他分子結(jié)合時(shí)，會(huì)短暫折疊形成局部有序的結(jié)構(gòu)。研究人員利用 AI 設(shè)計(jì)出能夠誘導(dǎo)內(nèi)在無序蛋白發(fā)生特定折疊的蛋白。當(dāng)這種設(shè)計(jì)蛋白與內(nèi)在無序蛋白相遇時(shí)，會(huì)像一把 “分子模具”，引導(dǎo)內(nèi)在無序蛋白折疊成有利于結(jié)合的結(jié)構(gòu)，同時(shí)自身也與之互補(bǔ)結(jié)合，形成穩(wěn)定的復(fù)合物，從而干擾內(nèi)在無序蛋白的正常生理功能，達(dá)到治療的目的。

這兩種策略的優(yōu)勢(shì)在于其高度的通用性和實(shí)用性。傳統(tǒng)的蛋白設(shè)計(jì)依賴于已知的蛋白結(jié)構(gòu)信息，而對(duì)于數(shù)量龐大的內(nèi)在無序蛋白來說，獲取結(jié)構(gòu)信息極其困難。而這兩種基于氨基酸序列的設(shè)計(jì)策略，就像為藥物研發(fā)配備了 “萬能鑰匙”，無需提前知曉蛋白結(jié)構(gòu)，就能針對(duì)不同的內(nèi)在無序蛋白設(shè)計(jì)出特異性的結(jié)合蛋白。這意味著，過去那些被認(rèn)為 “不可成藥” 的靶點(diǎn)，如今都有可能成為 AI 設(shè)計(jì)蛋白的 “囊中之物”。

在實(shí)驗(yàn)中，研究團(tuán)隊(duì)針對(duì)多種與疾病相關(guān)的內(nèi)在無序蛋白進(jìn)行了驗(yàn)證。例如，他們?cè)O(shè)計(jì)的蛋白能夠精準(zhǔn)靶向致癌蛋白 c-Myc 的無序區(qū)域，阻止其與 DNA 結(jié)合，從而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖；針對(duì)阿爾茨海默病相關(guān)的 tau 蛋白，設(shè)計(jì)蛋白能夠有效阻止其異常聚集，減少神經(jīng)毒性。這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果不僅證明了 AI 設(shè)計(jì)蛋白的有效性，更展現(xiàn)了其在多種疾病治療中的廣闊應(yīng)用前景。

這項(xiàng)研究的突破，不僅為藥物研發(fā)提供了全新的技術(shù)手段，更在概念上顛覆了人們對(duì)蛋白相互作用的認(rèn)知。它讓我們認(rèn)識(shí)到，即使是結(jié)構(gòu)無序的蛋白，也能通過 AI 設(shè)計(jì)的蛋白找到精準(zhǔn)的 “突破口”。對(duì)于患者而言，這意味著更多曾經(jīng)無望的疾病有了治愈的可能；對(duì)于醫(yī)藥行業(yè)來說，這將極大地加速新藥研發(fā)的進(jìn)程，降低研發(fā)成本，提高成功率。

當(dāng)然，從實(shí)驗(yàn)室成果到臨床應(yīng)用，還有很長的路要走。AI 設(shè)計(jì)的蛋白在體內(nèi)的穩(wěn)定性、安全性、藥效持久性等問題都需要進(jìn)一步驗(yàn)證。但不可否認(rèn)的是，David Baker 團(tuán)隊(duì)中國博后領(lǐng)銜的這項(xiàng)研究，已經(jīng)為攻克 “不可成藥” 靶點(diǎn)點(diǎn)亮了一盞明燈。隨著 AI 技術(shù)的不斷發(fā)展和完善，我們有理由相信，越來越多的 “醫(yī)學(xué)禁區(qū)” 將被打破，更多的疾病將被攻克，為人類健康帶來前所未有的福祉。這不僅是人工智能在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的一次偉大勝利，更是人類智慧與科技力量完美結(jié)合的見證。