在大眾認(rèn)知里，乙肝病毒（HBV）與肝癌似乎有著千絲萬縷的聯(lián)系，一旦感染乙肝病毒，很多人便陷入對肝癌的深深恐懼之中。長期以來，醫(yī)學(xué)界也普遍認(rèn)為 HBV 感染是肝癌的重要誘因之一，然而，其確切的致病機制卻始終蒙著一層神秘的面紗，存在諸多爭議。一方面，有人提出 HBV 將自身 DNA 插入肝細(xì)胞基因組，引發(fā)突變，從而導(dǎo)致肝癌；但也有研究發(fā)現(xiàn)，HBV 基因組在腫瘤細(xì)胞中的整合率并不比非腫瘤組織高。此外，大部分 HBV 感染者并無明顯癥狀，甚至高達(dá) 60% 的感染者終身無癥狀。那么，乙肝病毒與肝癌之間，究竟有著怎樣撲朔迷離的關(guān)系呢？

近期，發(fā)表于《自然》子刊的一項由哈佛醫(yī)學(xué)院麻省總醫(yī)院團隊主導(dǎo)的重磅研究，宛如一道曙光，為我們照亮了這片充滿迷霧的領(lǐng)域。該研究基于小鼠模型得出了一個令人震驚的結(jié)論：乙肝病毒自身或許并不會直接促使肝炎和肝癌的發(fā)生，而是扮演著一個 “幫兇” 的角色，增強了像二乙基亞硝胺（DEN）等致癌物的促炎與致癌能力，并且明確了 IL-33 / 調(diào)節(jié) T 細(xì)胞軸是 HBV 聯(lián)合 DEN 誘發(fā)肝癌的關(guān)鍵所在。更值得欣喜的是，研究還發(fā)現(xiàn)匹伐他汀能夠通過阻斷甲羥戊酸途徑，抑制 IL-33 的表達(dá)，進(jìn)而有效抑制 HBV 和 DEN 的誘發(fā)肝癌作用。這一系列發(fā)現(xiàn)，無疑為 HBV 攜帶者的肝癌預(yù)防開辟了嶄新的思路。

探尋乙肝病毒與肝癌間的隱秘關(guān)聯(lián)

為了深入剖析 HBV 感染與肝癌之間的復(fù)雜關(guān)系，研究團隊精心構(gòu)建了 HBV 感染小鼠模型。結(jié)果顯示，在感染 HBV 長達(dá) 12 個月之后，單純感染 HBV 的小鼠（HBV+PBS 組）并未發(fā)生肝癌。然而，當(dāng)這些感染 HBV 的小鼠接受致癌物 DEN 處理（HBV+DEN 組）后，情況急轉(zhuǎn)直下，不僅肝癌發(fā)生率顯著攀升，生存時間也大幅縮短。并且，相較于未感染 HBV 但接受 DEN 處理的小鼠（Sham+DEN 組），HBV+DEN 組小鼠的肝臟腫瘤負(fù)荷更高，生存時間更短。這一系列實驗結(jié)果清晰地表明，HBV 感染自身并不會直接引發(fā)小鼠的肝癌，但是當(dāng)與致癌物聯(lián)手時，卻會如同點燃導(dǎo)火索一般，加速肝癌的發(fā)展進(jìn)程。

研究人員進(jìn)而以肝炎作為切入點展開深入探究。令人意外的是，單獨的 HBV 感染并不會引發(fā)任何肝損傷（以血清 ALT 水平衡量），肝臟炎癥（以肝臟中的 CD45 陽性白細(xì)胞計數(shù)評估）也未出現(xiàn)。然而，HBV+DEN 處理的小鼠肝臟炎癥和受損水平卻顯著增加，且相較于 Sham+DEN 小鼠更為嚴(yán)重。為了揭開這背后隱藏的機制，研究人員對兩組小鼠進(jìn)行了全肝 RNA 測序。結(jié)果顯示，與僅接受 DEN 處理的肝臟相比，HBV+DEN 處理的肝臟中，肝炎相關(guān)基因顯著上調(diào)，其中 Il33 基因在 HBV+DEN 處理的肝臟中表達(dá)量更是格外突出。此外，這組小鼠體內(nèi)損傷相關(guān)分子模式分子和 TLR4 激動劑 HMGB1 的表達(dá)也明顯升高。基于這些研究結(jié)果，研究人員大膽推測，在 HBV+DEN 處理的小鼠體內(nèi)，HMGB1/TLR4/TBK1/IRF3 軸被激活，從而上調(diào)了 Il33 的表達(dá)，而這極有可能就是導(dǎo)致肝炎和癌癥發(fā)生的罪魁禍?zhǔn)住?/p>

隨后，研究人員針對 IL-33 對 HBV+DEN 誘發(fā)肝癌的重要性展開了檢測。通過基因敲除實驗，Demehri 團隊發(fā)現(xiàn)，高表達(dá)的 IL-33 會作用于調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞，促使調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞上調(diào) TGF-β 和 IL-10 的表達(dá)，進(jìn)而營造出一個極度有利于腫瘤生長的環(huán)境。

匹伐他?。焊伟╊A(yù)防的新希望

在確定了上述信號通路之后，研究團隊驚喜地發(fā)現(xiàn)，他們的研究成果與之前的一項研究產(chǎn)生了緊密的聯(lián)系。在 2024 年 5 月底，該團隊證實降脂藥物匹伐他汀可以抑制 TBK1/IRF3/IL-33 信號通路，進(jìn)而抑制促癌的慢性炎癥。于是，在此次研究中，他們再次驗證，匹伐他汀治療能夠顯著降低 HBV+DEN 處理小鼠的肝臟腫瘤負(fù)荷。這一結(jié)果無疑表明，對于 HBV 感染者而言，匹伐他汀具有潛在的預(yù)防或治療肝癌的巨大價值。

在研究的尾聲階段，Demehri 團隊基于人體數(shù)據(jù)，對上述機制在人體內(nèi)存在的可能性展開了初步探索。具體數(shù)據(jù)顯示，HBV 相關(guān)肝炎患者的血清 IL-33 水平明顯高于健康對照組，同時也高于非 HBV 肝炎患者。此外，在 HBV 感染者中，血清 IL-33 水平與血清 HBsAg 水平呈現(xiàn)出正相關(guān)關(guān)系。不僅如此，他們還基于歐洲的 TriNetX 數(shù)據(jù)庫中超過 2 億患者的電子醫(yī)療記錄進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)與接受依折麥布（一種不影響甲羥戊酸途徑的降脂藥）治療的患者相比，接受匹伐他汀治療的患者患肝炎的風(fēng)險顯著降低（OR=0.727；p<0.0001），患肝炎相關(guān)肝癌的風(fēng)險同樣顯著降低（OR=0.577；p <0.0001）。實際上，近些年來已有不少研究揭示了使用他汀類藥物與肝癌風(fēng)險降低之間的關(guān)聯(lián)。例如，2023 年德國亞琛工業(yè)大學(xué)醫(yī)院的研究人員在分析歐美三個大隊列近 180 萬人的數(shù)據(jù)后發(fā)現(xiàn)，在一般人群中，與不使用他汀類藥物相比，經(jīng)常使用他汀類藥物與新發(fā)肝病風(fēng)險降低 15%、肝臟相關(guān)死亡風(fēng)險降低 28%、患肝細(xì)胞癌風(fēng)險降低 74% 密切相關(guān)。今年 3 月份，韓國蔚山大學(xué)醫(yī)學(xué)院和美國哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員，在分析了 16501 名年齡在 40 歲及以上的慢性肝病患者的隨訪數(shù)據(jù)后也發(fā)現(xiàn)，與不使用他汀的人相比，他汀使用者患肝癌的風(fēng)險降低了 33%。綜合以上種種證據(jù)，我們有理由相信，Demehri 團隊在小鼠模型中發(fā)現(xiàn)的機制，極有可能在人體內(nèi)同樣適用。

哈佛醫(yī)學(xué)院麻省總醫(yī)院團隊的這項研究，猶如一顆投入平靜湖面的巨石，激起千層浪，徹底顛覆了我們對 HBV 與肝癌關(guān)系的傳統(tǒng)認(rèn)知。研究表明，HBV 本身并不會直接導(dǎo)致肝炎和肝癌，而是增強了環(huán)境致癌物的促炎和促癌作用。這一發(fā)現(xiàn)，在一定程度上巧妙地解釋了為何大部分 HBV 攜帶者毫無癥狀，同時也為 HBV 感染者預(yù)防肝炎和肝癌提供了前所未有的新思路。不過，我們也必須清醒地認(rèn)識到，僅憑目前的研究和一些流行病學(xué)數(shù)據(jù)，還不足以支持 HBV 感染者直接服用他汀來預(yù)防肝癌。未來，還需要開展大規(guī)模的隨機對照臨床研究，進(jìn)一步深入探索他汀預(yù)防肝癌的真正價值。但無論如何，這項研究都為我們戰(zhàn)勝肝癌帶來了新的希望之光，讓我們看到了攻克這一頑疾的曙光。