有跡象表明，F(xiàn)DA在對簽發(fā)緊急使用授權(quán)（EUA），允許在早期廣泛配置COVID-19疫苗的想法顯示出冷淡。相反，F(xiàn)DA可能正在探索，通過擴(kuò)展使用權(quán)（expanded access）途徑批準(zhǔn)COVID-19疫苗早期應(yīng)用的想法。擴(kuò)展使用權(quán)通常用于在研藥物，范圍更有限。

幾周前，F(xiàn)DA更多關(guān)注防止未經(jīng)證實的疫苗可能會過早推出；而現(xiàn)在擔(dān)心的是，疫苗的早期緊急使用授權(quán)，可能會浪費掉確定各種疫苗效果，以及哪些疫苗對哪些人最有效的機會。在以虛擬方式召開的咨詢委員會會議上，F(xiàn)DA的疫苗研究和審查辦公室主任Marion Gruber博士將這個問題擺到了桌面上。

她表示，擔(dān)心在緊急使用授權(quán)下使用疫苗，會干擾正在進(jìn)行的試驗中對安全性和有效性的長期評估，甚至有可能危及產(chǎn)品的批準(zhǔn)。不僅可能影響到第一個疫苗，甚至可能影響到后續(xù)疫苗。

咨詢委員會代理主席、來自密西根大學(xué)的Arnold Monto醫(yī)生，擁有數(shù)十年研究疫苗療效的經(jīng)驗。Monto醫(yī)生在討論中表示，獲得EUA的COVID-19疫苗的生產(chǎn)商，可能無法產(chǎn)生足夠的額外數(shù)據(jù)來成功申請正式許可。

可能引起倫理問題

EUA可能會引起棘手的倫理問題。一旦授予疫苗EUA，被隨機分配到其臨床試驗中接受安慰劑者，必須被告知并提供疫苗。因此，對照組中的接受安慰劑者接種疫苗，會失去與對照組中的接受安慰劑的受試者對照的機會。

輝瑞公司與合作方BioNTech，預(yù)期將在11月中旬的某個時候首先申請緊急使用授權(quán)，這兩家公司已表示，計劃揭盲，并為安慰劑組中的患者提供疫苗。在試驗被置盲的情況下，受試者往往不知道是否接種疫苗或安慰劑。

將這些試驗提前揭盲，實際上違背了FDA的建議。FDA正在敦促疫苗生產(chǎn)商盡可能長時間將試驗置盲，以便能夠采集盡可能多的數(shù)據(jù)。

EUA可能會引發(fā)另一個相關(guān)問題，是參與臨床試驗者可能會選擇退出，同時尋求接種授權(quán)EUA的疫苗。尤其是如果這些群體屬于高風(fēng)險群體時，在開始提供疫苗時，往往會優(yōu)先供應(yīng)。由于受試者可能不情愿冒險接受安慰劑，其它COVID-19疫苗的疫苗試驗招募也可能會放緩。

“次要終點”，不容忽視

試驗的設(shè)計，是為了快速回答COVID-19疫苗是否可以預(yù)防出現(xiàn)癥狀的COVID-19感染，如果試驗過早終止，可能無法回答其它的重要問題。對于大多數(shù)的疫苗試驗來說，“主要終點”是顯示至少能預(yù)防50%的接種者出現(xiàn)COVID-19疾病癥狀。但試驗的“次要終點”也不可忽視。次要終點包括疫苗是否能減少嚴(yán)重的COVID-19病例數(shù)量，以及在諸如老年人或其它亞群中作用如何。一些專家警告說，在達(dá)到其主要終點后就結(jié)束的試驗，這些信息將會留下空白。

來自疾病控制和預(yù)防中心（CDC）的流行病學(xué)家Stephanie Schrag博士在會上發(fā)言表示，對一些次要終點的信息了解可能有限，在某些情況下甚至?xí)]有信息。在EUA情況下，有可能發(fā)生這樣的情況，因為與主要終點相比，很多次要終點需要更長的時間來累積相關(guān)事件。

FDA前首席科學(xué)家Jesse Goodman醫(yī)生對FDA的擔(dān)憂表示認(rèn)可。他表示，這些疫苗的效果如何，作用時間有多長，哪種疫苗對哪部分人群最有效，如果這些結(jié)果由隨機對照試驗產(chǎn)生，答案會更加清晰。

擴(kuò)展使用，并不簡單

采用擴(kuò)展使用而不是緊急使用授權(quán)，將是一個更為繁瑣的過程，還會造成一些挑戰(zhàn)。需要接種疫苗者，必須簽署知情同意書，需要在疫苗接種過程中討論風(fēng)險-獲益；還必須采集接受疫苗接種者的安全數(shù)據(jù)。但在今年7月，Goodman醫(yī)生發(fā)表于JAMA上的一篇聯(lián)名撰寫的評論中，實際上建議將擴(kuò)展使用作為一種選擇。他當(dāng)時認(rèn)為，這種途徑可能會更好地保證臨床試驗繼續(xù)進(jìn)行。

FDA的咨詢委員會成員似乎與FDA的工作人員一樣，對要求他們提供指導(dǎo)的問題表示擔(dān)憂。來自密西根大學(xué)研究疫苗有效性的傳染病流行病學(xué)助理教授Emily Martin博士，敦促咨詢委員會向FDA建議，即便是授予EUA，也不應(yīng)該允許公司提前停止臨床試驗。“如果沒有完善與完整的隨機試驗數(shù)據(jù)，我們將缺乏在這些疫苗使用的許多年中根據(jù)需要監(jiān)測和調(diào)整疫苗接種策略所需的證據(jù)基礎(chǔ)，如果提前結(jié)束這些試驗，將不可挽回地阻礙我們未來優(yōu)化疫苗有效使用的能力。”Martin博士表示。

Goodman醫(yī)生對此表示同意，早期的EUA可能會讓生產(chǎn)商的數(shù)據(jù)太少，無法說服FDA頒布正式許可，盡管他認(rèn)為這并非最可能發(fā)生的情況。“從公共衛(wèi)生的角度來看，如果我們沒有得到足夠的信息來了解如何相互比較相關(guān)疫苗，以及在安全性和有效性方面的表現(xiàn)，我們將不會了解如何在公共衛(wèi)生背景下使用這些疫苗。”

參考資料：

[1] Nicole Lurie, Joshua M. Sharfstein, Jesse L. Goodman. The Development of COVID-19 Vaccines Safeguards Needed. JAMA. 2020;324(5):439-440. doi:10.1001/jama.2020.12461

[2] Nathaniel Weixel. FDA advisers grapple with COVID vaccine questions. Oct 22, 2020. Retrieved Oct 23, 2020 from https://thehill.com/policy/healthcare/522354-fda-advisors-grapple-with-covid-vaccine-questions

[3]藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊. 權(quán)威機構(gòu)報告：FDA與醫(yī)藥商支持讓臨床亟需患者用上試驗用藥. Sept 24, 2019. Retrieved Oct 24, 2020 from https://med.sina.com/article_detail_103_2_71953.html