人體內有數以百萬億的微生物，它們大多數居于腸道，參與人體各系統(tǒng)重要的生理功能 。越來越多的科學證據表明，腸道和其他組織內微生物的微妙平衡被打破，與多種疾病狀態(tài)有關，如神經系統(tǒng)疾病、心血管疾病、胃腸道疾病，甚至癌癥。

通過調控體內菌群來促進健康、消除疾病，也成為了近些年的研究熱點。頂尖學術期刊《科學》近期發(fā)表的一篇綜述文章，總結了目前來看富有治療前景的三種腸道微生物調控策略。在這篇文章中，我們與大家分享其中的要點。

從“屎”說起：糞便菌群移植帶來的希望

糞便菌群移植（FMT）已經在一些疾病的治療中顯示出成功的希望。這種治療手段指的是，將健康人糞便中的功能菌群移植到患者胃腸道，重建具有正常功能的腸道菌群。

這其實不是一個新概念。早在公元前4世紀，中國醫(yī)書中就有使用糞便制劑治療胃腸道疾病的記錄 。不過，直到1958年才有FMT的成功臨床應用案例公開發(fā)表，研究人員采用健康者的糞便菌群治愈了3例艱難梭菌感染（CDI）患者，一種“壞”細菌過多導致的腸道疾病。目前，難治性CDI的治療屬于FMT最成功的臨床應用，治愈率可達到80%-90%，意味著絕大多數患者只需治療一次就可以避免復發(fā)。

對FMT療法的有效性與安全性來說，建立正確治療和篩選供體糞便的標準至關重要，其中包括如何篩選與腸道菌群平衡相關的感染性疾病或功能障礙，以及如何應用可能影響腸道微生物的藥物（如抗生素和質子泵抑制劑）。

這些標準源于已有試驗研究的結論，目前還不夠完善。如2019年，一項FMT口服膠囊治療難治型肝性腦病的臨床試驗中，患者出現了多重耐藥菌感染 。此后，篩查標準中增加了對供體的多重耐藥微生物篩查。另外，因為新冠疫情的流行，現在又增加了對SARS-CoV-2的測試。

測量FMT療法有效性試驗的局限很可能來自于“真陰性”結果和許多其他混雜因素，這些因素包括有助于受體疾病發(fā)展及持續(xù)、卻不依賴腸道微生物的特征，還有試驗設計與結果測量的可變性。另外，FMT提供者的微生物群組成與功能，即“供體效應”也會影響療效。更重要的是，FMT的最佳劑量與給藥途徑還不是完全清楚。

因此，要制定最佳FMT策略，更好地幫助患者獲得健康收益，還需要更多高質量的研究提升對于FMT療效與安全性的認知，規(guī)避風險。

調控腸道微生群策略不止FMT一種

迄今為止，調控腸道微生物的策略在兩個極端，要么太多——轉移整個微生物群（比如FMT），要么太少——轉移單一種類的微生物。

一般來說，調控目的是恢復更“健康”的腸道微生物群。雖然對“健康”的腸道微生物群還沒有定義，不過數據表明，微生物群多樣化，具有高度功能冗余，與整體更健康以及某些疾病狀態(tài)恢復得更好存在相關性。

而FMT的優(yōu)勢就在于微生物的多樣性，不僅包括細菌，還有病毒、真菌和古細菌。但多樣性與復雜性同時也限制了菌群的可復制性和可測量性。因此研究人員目前致力于研發(fā)在藥物純度、同一性和效價等有標準保證的特定微生物聯(lián)合體藥物，提供比FMT更好的可測量性。

基于人類隊列研究及臨床前模型分析腸道微生物種類得出的結論，正在開發(fā)的下一代活性生物制品主要集中在分類上——將單個或多個細菌類群納入到一個聯(lián)合體中。有一些臨床試驗正在把這種調節(jié)腸道菌群的策略應用于癌癥免疫療法。使用的活性生物制品也從簡單（單克隆微生物）到復雜（涉及50個及以上的細菌類群和菌株的聯(lián)合體）。

不過，人們越來越認識到，關注微生物的功能或比單純關注類別更重要。因此具有廣泛功能屬性的轉基因微生物成為新的研發(fā)方向 。這些療法總體上耐受度較好，但有報告稱，接受腸道微生物調節(jié)療法的重癥患者中出現微生物從腸道轉移入血液的問題，因此安全性仍需重點關注 。

▲糞便菌群移植、益生菌和活性生物制品、飲食和益生元都能對腸道原有菌群產生一定影響（圖片來源：參考資料[1]）

腸道菌群調控的另一強有力的因素是飲食和益生元（prebiotic）的作用，它們可以影響已有的腸道共生微生物以及用來治療的微生物。

短期研究表明，巨大的飲食變化短期內會對腸道微生物和相關生理功能產生明顯影響。不過，這種影響不是永久的，如果飲食習慣恢復，腸道微生物和相關生理功能也會穩(wěn)定回復到干預前的狀態(tài)。

即使如此，仍有許多飲食干預研究正在進行，因為就算受體還接受其他腸道菌群調控策略（如FMT或活性生物制品），飲食調整與良好的治療效果也有潛在相關性，能維持并促進移植的微生物發(fā)揮最佳功能。

最佳策略：精準調控，個體化調控

通過調控腸道微生物促進整體健康與治療疾病的未來越發(fā)明確，調控腸道菌群的策略方法也越來越多。是否能找到一種理想化的“一勞永逸”策略？也許我們需要的是一種個體化調控：將FMT、控制活性生物制品、飲食及益生元等多種策略整合歸一。

隨著我們更好地理解與疾病狀態(tài)相關的腸道微生物菌群失調，以及什么是促進整體健康的最佳腸道微生物菌群，未來我們可以真正實現對腸道菌群的“精準”調控。

參考資料

[1] Jennifer A. Wargo (2020) Modulating gut microbes. Science Doi: 10.1126/science.abc3965

[2] The Efficacy and Safety of Fecal Microbiota Transplant for Recurrent Clostridiumdifficile Infection: Current Understanding and Gap Analysis: https://academic.oup.com/ofid/article/7/5/ofaa114/5818982

[3] J.L.McQuade,C.R.Daniel,B.A.Helmink,J.A.Wargo, Lancet Oncol. 20, e77 (2019).