三陰性乳腺癌是指癌組織免疫組織化學(xué)檢查結(jié)果為雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）和癌基因Her-2均為陰性的乳腺癌。這類乳腺癌占所有乳腺癌病理類型的10.0%～20.8%，具有特殊的生物學(xué)行為和臨床病理特征，預(yù)后較其他類型差。光動(dòng)力治療是一種治療乳腺癌的新型方法，通過將光敏劑與相應(yīng)的光源結(jié)合，生成活性氧成分(reactive oxygen species，ROS)，選擇性地破壞病變組織，達(dá)到讓癌細(xì)胞“見光死”的目的；但同時(shí)也會(huì)導(dǎo)致腫瘤組織的乏氧狀態(tài)形成，降低治療效果。

近期，中山大學(xué)附屬第五醫(yī)院分子影像中心金紅軍教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合中山大學(xué)附屬第五醫(yī)院腫瘤中心（共同通訊呂維澤，第一作者裴小鋒）探索了一種新的改進(jìn)光動(dòng)力治療中乏氧問題的方法，并初步發(fā)現(xiàn)氧光動(dòng)力聯(lián)合二甲雙胍對(duì)三陰性乳腺癌有治療潛力。該研究成果在轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)年鑒雜志Annals of Translational Medicine (ATM,IF:3.297)上發(fā)表論文。

▲論文題為“Metformin and oxyphotodynamic therapy as a novel treatment approach for triple-negative breast cancer”（二甲雙胍聯(lián)合氧光動(dòng)力提供一種新的治療三陰性乳腺癌的手段）

乏氧狀態(tài)在光動(dòng)力治療過程中產(chǎn)生，且缺乏有效處理方法。目前大量的研究集中在光源的改進(jìn)以及第三代納米材料開發(fā)。本研究從光動(dòng)力治療裝備方向解決光動(dòng)力的乏氧問題，直接通過物理制氧技術(shù)將所產(chǎn)生的純氧輸送到特別設(shè)計(jì)的氣、光、電一體化的輻照器，氧與輻照光同步協(xié)同作用于治療區(qū)域，使局部區(qū)域維持穩(wěn)定富氧狀態(tài)，同時(shí)也避免了納米材料的毒副反應(yīng)。

研究首先探討了氧光動(dòng)力治療對(duì)比光動(dòng)力治療在三陰性乳腺癌中的優(yōu)勢(shì)。使用氨基乙酰丙酸（ALA）介導(dǎo)的光動(dòng)力（PDT）和氧光動(dòng)力（OPDT）治療三陰性乳腺癌細(xì)胞MDA-MB-231細(xì)胞，計(jì)算其50%抑制濃度（IC50）值分別為10.62±1.22 mM和7.71±1.26 mM。相比較普通光動(dòng)力治療，氧光動(dòng)力治療抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)的優(yōu)勢(shì)明顯。

▲不同濃度ALA（A）、ALA-PDT（B）和ALA-OPDT（C）對(duì)MDA-MB-231細(xì)胞的抑制作用，以及（D）上述3組在不同濃度的ALA下的細(xì)胞存活率，與對(duì)照組（0 mM）比較。*，P<0.05；**，P<0.01；***，P<0.001。（圖片來源：參考資料[1]）

同時(shí)，金紅軍教授團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍和由5-氨基乙酰丙酸（ALA）介導(dǎo)的氧光動(dòng)力治療在治療腫瘤方面產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)，不同濃度下的兩者聯(lián)合使用，通過CompuSyn軟件計(jì)算可以得出，聯(lián)合用藥指數(shù)（CI）<1。共聚焦顯微鏡下可見到氧光動(dòng)力治療組原卟啉IX（PpIX）表達(dá)增加，證實(shí)了治療作用的加強(qiáng)，隨著氧光動(dòng)力治療的進(jìn)行，氧氣的供給能增加氧自由基或單線態(tài)氧的生成，最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的死亡。

▲熒光共聚焦顯微鏡分析提示，當(dāng)二甲雙胍聯(lián)用ALA和氧光動(dòng)力時(shí)，治療效應(yīng)最明顯。（A，D，G，J）原卟啉IX（PpIX）；（B，E，H，K）線粒體綠色熒光蛋白（MTG）；（C、F、I、L）原卟啉IX（PpIX）+線粒體綠色熒光蛋白（MTG）。PpIX發(fā)射波長(zhǎng)為610±20 nm，MTG發(fā)射波長(zhǎng)為530±30 nm。（圖片來源：參考資料[1]）

因此，研究者認(rèn)為，氧光動(dòng)力治療通過物理給氧可以緩解光動(dòng)力治療中的乏氧問題。聯(lián)合二甲雙胍是一種治療三陰性乳腺癌的潛在新方法，但具體機(jī)制還需要進(jìn)一步的研究。

該項(xiàng)研究為進(jìn)一步探討二甲雙胍聯(lián)合氧光動(dòng)力治療在治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌中的作用奠定了初步研究基礎(chǔ)。

參考資料：[1] Pei X, Wang X, Xian J, Mi J, Gao J, Li X, et al. Metformin and oxyphotodynamic therapy as a novel treatment approach for triple-negative breast cancer. Annals of Translational Medicine. 2020;8:1138-.