云銷雨霽，彩徹區(qū)明

2020年10月，一年一度的“諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎”頒發(fā)給Harvey J. Alter,Michael Houghton和 Charles M. Rice，以表彰三人發(fā)現(xiàn)丙型肝炎病毒的貢獻(xiàn)。細(xì)數(shù)近些年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎，會發(fā)現(xiàn)很多獲獎?wù)叩墨@獎原因與重大疾病的發(fā)現(xiàn)或者治療有著密切的關(guān)系，而我們要說的腫瘤免疫治療，其實也與諾貝爾獎有關(guān)。

把時間拉回到2018年10月，諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎被授予了美國的詹姆斯·艾利森與日本的本庶佑，以表彰他們在推動腫瘤免疫療法上做出的卓越貢獻(xiàn)，一時間，腫瘤免疫療法再次成為了全球關(guān)注的焦點。

詹姆斯·艾利森（左）與本庶佑（右）

(圖源為諾貝爾獎官網(wǎng)：www.nobelprize.org)

一提到免疫療法，說來說去肯定繞不過“K藥”這個字眼。所謂的“K藥”，其實是默沙東（MSD）公司的一款PD-1抗體藥物——帕博麗珠單抗(Pembrolizumab)的簡稱這是一種人源單克隆抗體，因其商品名為Keytruda而得名。該藥物是一種人源單克隆抗體，用于治療黑色素瘤等實體腫瘤，同時期百時美施貴寶（BMS）開發(fā)的“O藥”納武單抗（Opdivo)是其主要競品，而“O藥”基于本庶佑以及美籍華裔科學(xué)家陳列平的專利開發(fā)而來，上市之初便成為一時風(fēng)光的藥物，直到“K藥”后來崛起，“O.K”的局面開始發(fā)生了改變。

一、生不逢時，一波三折，“苦命孩兒”艱難誕生

現(xiàn)在聽起來，以K藥為代表的一系列日漸成熟的免疫藥物及作用機(jī)理是那么的順理成章，可是就在十幾年前，除了幾個異想天開的“先行者”，相信免疫藥物治療癌癥具有效益的業(yè)內(nèi)專家可是打著燈籠也找不到的。K藥，注定要經(jīng)歷一番波折。

2003年，荷蘭的歐加農(nóng)公司，開始尋找PD-1受體的激動劑，希望通過活化PD-1受體來鈍化免疫T細(xì)胞，從而達(dá)到治療自身免疫病的目的。這個項目的初衷不僅與癌癥治療沒有任何關(guān)系，而且還是與當(dāng)時業(yè)界主流相反的思路。到了2005年，團(tuán)隊都沒有得到任何好的激動劑，但卻意外得到了活性很高的拮抗劑。雖然團(tuán)隊并不清楚怎么利用該拮抗劑，但在當(dāng)時歐加農(nóng)的科學(xué)家Gregory Carven、Hans van Eenennaam、John Dulos等人再三考慮下，決定在充滿爭議的癌癥免疫療法上進(jìn)行嘗試。

團(tuán)隊手里的抗體來自于小鼠，與人體沒有兼容性，除了做臨床前研究外，并無法應(yīng)用于臨床試驗。于是在2006年，他們找到了英國的醫(yī)學(xué)研究委員會（MRC),與它下屬研究部門MRCT（現(xiàn)LifeArc）合作，希望得到該抗體的人源化版本。MRCT不負(fù)眾望，于2008年成功地向歐加農(nóng)團(tuán)隊交付了高活性、高專一性的人源化單克隆抗體，Pembrolizumab向前邁出了關(guān)鍵的一大步。

圖注：2006年MRCT在BIO向歐加農(nóng)介紹抗體人源化這項技術(shù)；2007年，歐加農(nóng)和MRCT達(dá)成交易；2008年MRCT就向歐加農(nóng)交付了人源化單克隆抗體；2014年，帕博利珠單抗通過FDA批準(zhǔn)上市。

然而，還沒等歐加農(nóng)公司開始對這個人源化單克隆抗體進(jìn)行任何實質(zhì)性的研究，歐加農(nóng)就被先靈葆雅以140億美元的價格收購，這個才剛剛開始進(jìn)行的抗體項目也就進(jìn)入先靈葆雅的名下。

遺憾的是，先靈葆雅高層在對歐加農(nóng)在研項目評估時，由于當(dāng)時并沒有人看好PD-1抗體項目，這個歐加農(nóng)視為高度優(yōu)先計劃的項目，被先靈葆雅降低了優(yōu)先度。

雖然并不被高層所看好，公司還是組織了項目團(tuán)隊，按照正常的藥物開發(fā)流程設(shè)計了抗體的臨床研究并開始討論如何著手實施。也許是冥冥之中上天自有安排，就在先靈葆雅拿不定主意要不要把這個項目推上臨床的時候，它自己就又被美國醫(yī)藥巨頭默沙東給兼并了。

2009年，又一次兼并后的整合和項目評估。這次這款PD-1抗體就沒那么幸運了：項目的開發(fā)團(tuán)隊被默沙東解散，抗體被貼上了出售的標(biāo)簽，只要愿意出個價，就可以打包帶走。

此時的默沙東，還沒有將目光聚焦到腫瘤藥物領(lǐng)域。所以，當(dāng)默沙東決定終止這個項目并解散開發(fā)團(tuán)隊時，并沒有讓人感到特別意外。此時的其他腫瘤制藥巨頭，也沒有發(fā)現(xiàn)這個抗體所擁有的潛在價值，眼看著它靜靜地擺在貨架上，痛失良機(jī)。

難道這個價值連城的抗體分子就真的這樣夭折了嗎？

非也非也！競爭對手百時美施貴寶的一篇論文，讓局面發(fā)生了峰回路轉(zhuǎn)。

二、抓住時機(jī)，彎道超車，乘“免疫之風(fēng)”破“腫瘤之浪”

奈何偏偏這個節(jié)骨眼兒上，大意的百時美施貴寶主動“送了人頭”，幸運終于降臨在了K藥的身上。

時間趕得不早不晚，就在2010年，百時美施貴在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》首次發(fā)表了伊匹單抗(商品名Yervoy)治療難治性轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的成功的III期臨床研究，該藥物靶向雖與PD-1不同但相關(guān)的T細(xì)胞抑制劑分子CTLA4，卻預(yù)示了檢查點抑制劑的可行性，這使得當(dāng)時腫瘤免疫治療領(lǐng)域的主流觀點發(fā)生了改變。隨后消息又傳出百時美施貴寶通過收購Medarex而獲得PD-1早期分子Nivolumab（即O藥）也顯現(xiàn)出一些頗具希望的跡象。腫瘤免疫治療，再次進(jìn)入了眾人的視野。

嗅覺敏銳的默沙東高層似乎嗅出了腫瘤免疫治療的巨大前景，在慶幸這款PD-1抗體還沒被賤賣的同時，及時調(diào)整研發(fā)策略，把貨架上快“吃灰”的抗體拿了回來，他們迅速重組了項目團(tuán)隊，在2010年底向FDA提交新藥申請（IND),并在2011年初開始為第一項臨床試驗招募臨床試驗者。一支高效的研發(fā)團(tuán)隊又迅速組建起來。

然而默沙東并沒有什么值得慶祝的，等待他們的是十分嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)，一切才剛剛開始。根據(jù)當(dāng)時的信息推斷，施貴寶的PD-1抗體早在2006年就已向FDA提交了新藥申請，剛剛進(jìn)入賽道的默沙東比對手整整落后了4年，想要趕超施貴寶，這似乎成為了“不可能完成的使命”。但默沙東的項目團(tuán)隊并沒有自亂陣腳，他們迅速設(shè)計制訂了一個積極的臨床開發(fā)計劃，試圖實現(xiàn)彎道超車。就此，一場你追我趕的抗體開發(fā)拉開了大幕。

2011年，K藥如期進(jìn)入I期臨床試驗。I期臨床與其他臨床研究別無二異，對用藥劑量的研究，考察對晚期患者的安全性和耐受性，以及一些有效性實驗，是典型的I期流程。I期結(jié)果反饋顯示，對PD-1相應(yīng)的黑色素瘤患者的實驗結(jié)果特別理想，于是項目組將實驗范圍鎖定在黑色素瘤上。實驗結(jié)果令人震驚，首批7名受試者中有6人顯示客觀響應(yīng)。初期結(jié)果展現(xiàn)出了非常樂觀的臨床數(shù)據(jù)，這大大增強(qiáng)了整個團(tuán)隊的信心。研發(fā)團(tuán)隊決定擴(kuò)大I期臨床的規(guī)模，最終增長到了一支規(guī)模達(dá)到655例轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者和相似數(shù)量肺癌患者的臨床試驗組，這也成為了腫瘤藥物開發(fā)有史以來最大的I期臨床試驗。

僅僅是臨床實驗的大規(guī)模成功，還不足以讓默沙東實現(xiàn)彎道超車。2012年，F(xiàn)DA計劃實施一項使新藥批準(zhǔn)更加迅速的“突破性療法認(rèn)定”(BTD)的政策。幸運的是，在一次國際安全性研究會議上，默沙東的一位非臨床安全負(fù)責(zé)人剛好從前FDA同事口中得知了這個非常重要的信息。鑒于黑色素瘤I期臨床試驗所取得的積極成果，默沙東率先于2013年1月申請并獲得了K藥的BTD資格，成為該政策推出以來，第二個獲得這個資格的實驗藥物。但是默沙東并沒有對外公布這一消息，因為它不想讓潛在競爭對手也通過這一政策獲得加速上市。

圖注：PD-1是跨膜程序性細(xì)胞死亡1蛋白（也稱為PDCD1和CD279）。作為免疫檢查點分子，它與PD-L1（PD-1配體1或CD274）相互作用。細(xì)胞表面上的PD-L1與免疫細(xì)胞表面上的PD1結(jié)合，從而抑制了免疫細(xì)胞的活性。為了誘導(dǎo)PD-1檢查點對T細(xì)胞的負(fù)調(diào)控，許多腫瘤表達(dá)了PD-L1。帕博利珠單抗抑制T細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞之間PD-1和PD-L1的檢查點結(jié)合，從而誘導(dǎo)免疫應(yīng)答反應(yīng)

在黑色素瘤臨床試驗進(jìn)展順利的同時，團(tuán)隊又盯上了非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）這一領(lǐng)域，準(zhǔn)備將藥物用于NSCLC的二線治療。值得一提的是，雖然在默沙東的緊追慢趕下，項目傳來捷報連連，但是畢竟項目重啟比百時美施貴寶晚了數(shù)年之久，想要真正獲得快速審批上市，還是要在二線治療中表現(xiàn)出超高的反應(yīng)率。開發(fā)團(tuán)隊最終看中了在當(dāng)時還飽受爭議的生物標(biāo)記物（biomarker）.他們大膽地選擇了可在腫瘤表面高度表達(dá)的PD-L1分子作為標(biāo)記物，通過它來幫助研究人員更有效的篩選出能接受免疫應(yīng)答的患者。

雖然使用生物標(biāo)記物篩選患者的做法飽受爭議和質(zhì)疑，但臨床試驗結(jié)果顯示，確實在非小細(xì)胞肺癌以及三陰性乳腺癌、胃癌等腫瘤癥狀上都取得了較好的結(jié)果。方法證實確實可行，默沙東團(tuán)隊的大膽決策找對了方向。

占盡了天時地利人和，K藥終于成功實現(xiàn)了彎道超車。2014年9月4日，F(xiàn)DA正式批準(zhǔn)K藥上市，它成為了美國第一個被批準(zhǔn)用于晚期黑色素瘤治療的PD-1抗體原研新藥。在美國本土，從申報到上市，K藥只用了164天，而此時的百時美施貴寶正忙于準(zhǔn)備向默沙東提起訴訟，這使得K藥比同類藥物O藥的本土獲批早了3個多月，命運多舛、起步甚晚的K藥終于迎來了自己的“開掛人生”。

三、大器晚成，披荊斬棘，終成一代“免疫之王”

手握全球首個PD-1抗體，百時美施貴寶布局了頗高的PD-1專利壁壘，在關(guān)鍵的專利（EP1537878）中更是對PD-1進(jìn)行了功能性限定權(quán)利保護(hù)，即對PD-1抗體用于腫瘤治療做了重重限制。想要繞過這些專利壁壘，絕非易事。就在K藥獲得FDA批準(zhǔn)的當(dāng)晚，百時美施貴寶聯(lián)合小野制藥向默沙東正式提起訴訟，一場不可避免的專利大戰(zhàn)一觸即發(fā)。

還好，在默沙東和施貴寶/小野制藥兩年多的較量后，2017年1月20日，雙方終于就PD-1單抗的專利訴訟簽署了一項涉及全球?qū)＠S可的協(xié)議：默沙東要向施貴寶/小野制藥支付6.25億美元的首付款，以及在 2017-2023 年間K藥銷售額的6.5%，2024-2026年間K藥銷售額的2.4%。雖然默沙東不得不為自己的“遲到”交了學(xué)費，但K藥在稱王的道路上終于掃清了最后一個障礙。

于2013年上任掛帥的研發(fā)負(fù)責(zé)人Roger Perlmutter博士（值得一提的是，就在今年10月3日，默沙東宣布Roger Perlmutter博士將于年底退休，在任七年間，他極大地推動了默沙東在腫瘤免疫療法上的突破，也極大地豐富了默沙東的研發(fā)管線）,充分意識到K藥的巨大潛力，他將抗體的開發(fā)潛力反饋給了決策層，默沙東決定不計成本，命令各部門全力以赴地做好K藥的所有臨床研究。原來應(yīng)該按時間順序進(jìn)行的臨床試驗，現(xiàn)在改成了同時進(jìn)行的平行試驗。隨著一系列III期臨床實驗的進(jìn)行，K藥愈發(fā)加快了進(jìn)軍的腳步。

自2014年K藥、O藥相繼上市以來，為了占據(jù)更大的市場份額，O藥和K藥分別在適應(yīng)癥、專利上展開競賽，當(dāng)Opdivo在適應(yīng)癥數(shù)量上取得優(yōu)勢時，Keytruda將精力集中在肺癌市場中并獲得勝利。臨床試驗的大膽設(shè)計，使K藥得以成功逆襲。2018年Q2季度，K藥開始追上O藥，并在2018年以71.71億美元的年收入超越O藥67.35億美元，而O藥因接連在關(guān)鍵性III期臨床試驗上的折戟，使得PD-1的頭把交椅開始易主。憑借著在適應(yīng)癥和銷售額上的優(yōu)勢，K藥超越了競品O藥，“O.K”完成了“K.O”!

圖注：截止2019年Keytruda在FDA審批適應(yīng)癥的時間線

圖注：2018年Q2季度,K藥銷售額正式超過O藥

圖注：根據(jù)一份來自301醫(yī)院癌癥中心一篇論文的兩個圖表表明，K藥在NSCLC一線治療中，無論是聯(lián)合治療還是PD-1抑制劑單藥的治療效果都要優(yōu)于O藥

2018年2月11日，國家藥監(jiān)局（NMPA）開始受理K藥的上市申請，7月25日，K藥正式獲批在國內(nèi)上市。從遞交到獲批用時不到6個月，這創(chuàng)下了我國進(jìn)口抗腫瘤生物制劑最快審批記錄！短短不到兩年的時間，K藥已在國內(nèi)獲批包括轉(zhuǎn)移性黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌在內(nèi)的五項適應(yīng)癥,2020年7月27日，K藥的第六項適應(yīng)癥一線治療晚期肝細(xì)胞癌的申請已正式納入了優(yōu)先審批。

2019年，K藥全年銷售額達(dá)到了111億美元，登頂腫瘤藥榜首，并成為了第五個躋身百億美元銷售額的超級藥物。默沙東，一家之前幾乎不涉足腫瘤藥物的醫(yī)藥公司，也憑借K藥一舉躋身PD-（L）1研發(fā)第一梯隊。

K藥的傳奇征途還在進(jìn)行中。根據(jù)默沙東的規(guī)劃，K藥目前在上千個臨床實驗中接受檢驗，用于治療不同早期和晚期癌癥患者。據(jù)EvaluatePharma最近發(fā)布的報告估計，到2024年，這款癌癥免疫療法藥物有望成為世界上10大重磅藥物之首，“免疫之王”的潛力不容小覷！

更重要的是，PD-1單抗的大放光彩，直接帶動了腫瘤免疫治療的興起，各大醫(yī)藥公司紛紛開始研發(fā)各種免疫腫瘤藥物，國內(nèi)的醫(yī)藥公司也陸續(xù)殺入PD-（L）1抗體這條賽道，人類與腫瘤的正面對抗又開辟出一個新的戰(zhàn)場、更多臨床試驗的開、更多適應(yīng)癥的擴(kuò)展和更多審批的通過，也為全球的腫瘤患者帶來了一種“不限癌種”的創(chuàng)新療法。在可預(yù)見的未來，一個屬于免疫治療的時代正在來臨！

圖注：Pembrolizumab（Keytruda）

一款新藥的誕生，從來都是絕非易事。從實驗室研究到進(jìn)入臨床試驗，再到最終審批上市，這漫長的研發(fā)周期中，既有醫(yī)藥研發(fā)團(tuán)隊日夜奮戰(zhàn)的不懈努力和臨床實驗上的大膽設(shè)計，也有醫(yī)藥審查機(jī)構(gòu)靈活的政策制定和業(yè)界主流認(rèn)知的轉(zhuǎn)向。正可謂時勢造英雄，十年前的默沙東，正是及時抓住了大環(huán)境下的寶貴機(jī)遇，通過強(qiáng)大的醫(yī)藥研發(fā)團(tuán)隊和靈活大膽的臨床試驗設(shè)計，讓原本進(jìn)度落后4年之久的項目能和百時美施貴寶最后同時沖線，締造了K藥“免疫之王”的傳奇。通過K藥，也可看出實驗室里的藥物發(fā)現(xiàn)和商業(yè)化上市之間，還要有數(shù)不清的問題去解決和面對。相信通過K藥一波三折的研發(fā)歷程，見微知著，為我國如火如荼的醫(yī)藥研發(fā)也會帶來更多的啟發(fā)。

作者 | 多啦A夢的口袋

參考資料：

1.Acceleratingthe discovery and development of novel cancer therapeutics:Keytruda and beyond from:www.mrctechnology.org

2.Pembrolizumab Overview from:https://www.creativebiolabs.net/pembrolizumab-overview.htm

3.CTLA-4 and PD-1 monoclonal antibody Ownwork Danvasilis from:https://commons.wikimedia.org/wiki/File:CTLA-4_and_PD 1_monoclonal_antibody.jpg

4.TherapeuticMonoclonal Antibodies Targeting Immune Checkpoints for The Treatment of Solid Tumors from: Antibodies

5.Loncar,Brad. Keytruda vs. Opdivo Sales Over Time. from:https://www.loncarblog.com/keytruda-vs-opdivo-sales

6.Comparative effectiveness of pembrolizumab vs. nivolumab in patients with recurrent or advanced NSCLC from:https://www.nature.com/articles/s41598-020-70207-7

7.Scapin G, YangX, Prosise WW, et al. Structure of full-length human anti-PD1 therapeutic IgG4antibody pembrolizumab. Nat Struct Mol Biol 2015;22(12):953-8