文丨西西

ALK融合是晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的重要治療靶點(diǎn)，有“鉆石突變”之稱。自FDA批準(zhǔn)一代ALK-TKI克唑替尼以來(lái)，二代ALK-TKI阿來(lái)替尼、塞瑞替尼、布格替尼以及三代ALK-TKI勞拉替尼陸續(xù)豐富序貫用藥格局，ALK融合陽(yáng)性的患者中位總生存期（OS）大大延長(zhǎng)，逐步邁入“慢病化”管理時(shí)代。新的問(wèn)題隨之而來(lái)，百花齊放的ALK抑制劑，風(fēng)起云涌的一線戰(zhàn)場(chǎng)，誰(shuí)與爭(zhēng)鋒？

2020年ESMO大會(huì)首日，三代ALK-TKI勞拉替尼對(duì)比克唑替尼一線治療晚期ALK陽(yáng)性NSCLC的III期CROWN皇冠研究揭曉，或?qū)Ыo大家新的思考，這也是輝瑞公司8月宣布其達(dá)到主要研究終點(diǎn)無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）后備受全球矚目的研究。

2018年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)勞拉替尼用于經(jīng)克唑替尼和至少一種其他ALK抑制劑治療后，出現(xiàn)進(jìn)展的ALK陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性NSCLC的治療；或者經(jīng)阿來(lái)替尼或塞瑞替尼作為首個(gè)ALK抑制劑治療后進(jìn)展的后續(xù)治療。基于優(yōu)異的腫瘤客觀緩解率和緩解持續(xù)時(shí)間，該適應(yīng)癥獲得加速批準(zhǔn)。CROWN是一項(xiàng)轉(zhuǎn)化為完全批準(zhǔn)的驗(yàn)證性研究。

輝瑞公司今年8月宣布，用于初治晚期ALK陽(yáng)性NSCLC的勞拉替尼III期CROWN研究已達(dá)到主要終點(diǎn)，與克唑替尼相比，該藥物被證實(shí)可以顯著延長(zhǎng)患者的PFS。安全性信息與既往臨床試驗(yàn)一致。

（來(lái)源：ESMO 2020，下同）

1、研究設(shè)計(jì)

CROWN是一項(xiàng)隨機(jī)開(kāi)放的雙臂平行III期研究，在23個(gè)國(guó)家、104個(gè)醫(yī)療中心進(jìn)行，納入296位初治的IIIb/IV期ALK陽(yáng)性NSCLC患者。符合入組標(biāo)準(zhǔn)的患者按照1:1的比例接受勞拉替尼(100 mg QD) 或克唑替尼(250 mg BID)治療，研究基于種族及是否有CNS轉(zhuǎn)移進(jìn)行分層。

主要終點(diǎn)是根據(jù)盲法獨(dú)立中心審查委員會(huì)（BICR）評(píng)估的PFS。次要終點(diǎn)包括總生存期、基于BICR和研究者評(píng)估的客觀緩解率（ORR），基于BICR評(píng)估的顱內(nèi)客觀緩解率（IC-ORR）、反應(yīng)持續(xù)時(shí)間、顱內(nèi)反應(yīng)持續(xù)時(shí)間（IC-DOR）和至顱內(nèi)病灶進(jìn)展時(shí)間（IC-TTP），基于研究者評(píng)估的PFS以及安全性等。

2、研究結(jié)果

數(shù)據(jù)截止至2020年3月20日，勞拉替尼組（n=149）和克唑替尼組（n=147）的中位隨訪時(shí)間分別為18.3個(gè)月和14.8個(gè)月。根據(jù)BIRC評(píng)估，勞拉替尼可顯著延長(zhǎng)中位PFS，兩組分別為未達(dá)到和9.3個(gè)月，降低了72%的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)（HR=0.28，95% CI，0.191-0.413；P＜0.001）。

研究者評(píng)估的PFS分別為未達(dá)到和9.1個(gè)月(HR=0.21, 95% CI，0.144-0.307)。亞組分析顯示，不論腦轉(zhuǎn)移、種族、ECOG PS評(píng)分、性別、年齡、吸煙狀態(tài)，勞拉替尼的PFS獲益均優(yōu)于克唑替尼。

次要研究終點(diǎn)方面，兩組ORR分別為76%和58%（OR，2.25；95%CI，1.35-3.89），值得一提的是，勞拉替尼組的顱內(nèi)客觀緩解率高達(dá)82%，遠(yuǎn)超過(guò)克唑替尼組的23%（OR，16.83；95%CI，1.95-163.23）。其中，有71%（12例）基線伴有可測(cè)量腦轉(zhuǎn)移病灶的患者使用勞拉替尼達(dá)到顱內(nèi)完全緩解（CR），體現(xiàn)出勞拉替尼的驚人入腦能力。

安全性分析顯示，兩組3級(jí)及以上不良事件發(fā)生率分別為72.5%和55.6%，并分別導(dǎo)致7%和9%的患者停止治療。勞拉替尼組最常見(jiàn)的3-4級(jí)不良事件為實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果異常，包括高膽固醇血癥和高甘油三酯血癥。

3、研究結(jié)論

與克唑替尼相比，勞拉替尼一線治療ALK陽(yáng)性晚期NSCLC帶來(lái)了有臨床及統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的PFS、ORR、IC-ORR獲益，應(yīng)當(dāng)被考慮為新的一線治療手段。

4、現(xiàn)場(chǎng)特邀點(diǎn)評(píng)

來(lái)自美國(guó)范德堡大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的Christine M. Lovly博士給予該研究高度評(píng)價(jià)，勞拉替尼一線治療ALK陽(yáng)性晚期NSCLC展現(xiàn)了非常有前景的療效。

隨后，Christine M. Lovly博士將二代、三代ALK-TKI的療效和安全性與克唑替尼進(jìn)行對(duì)比——臨床實(shí)踐面臨多種選擇時(shí)，ALK陽(yáng)性晚期NSCLC一線治療是否存在“最優(yōu)解”？未來(lái)還有哪些值得探索的方向？

她指出，ALK陽(yáng)性一線治療藥物選擇時(shí)需考慮包括治療持續(xù)時(shí)間、CNS活性范圍、毒性圖譜和長(zhǎng)期不良事件在內(nèi)的生物學(xué)因素。目前數(shù)據(jù)顯示，勞拉替尼可有效對(duì)抗各類(lèi)ALK繼發(fā)的耐藥基因突變，并有較強(qiáng)的CNS滲透性。

ALK基因檢測(cè)對(duì)于篩選適宜的治療人群至關(guān)重要，研究者正在更廣泛的范圍開(kāi)展更多ALK陽(yáng)性NSCLC臨床試驗(yàn)，包括一線聯(lián)合治療（如聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑、VEGFR抑制劑、其他罕見(jiàn)靶點(diǎn)治療、化療等）、二線及以上聯(lián)合治療、通過(guò)循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）監(jiān)測(cè)ALK-TKI療效、將共突變（如TP53）納入考慮等。

除ALK-TKI外，潛在的ALK靶向治療包括變構(gòu)抑制劑、蛋白降解靶向嵌合體技術(shù)（PROTACS）和癌癥疫苗；ALK-TKI是否可以前移至輔助治療值得探討，長(zhǎng)期治療的總生存獲益尚待觀察；此外，如何將ALK陽(yáng)性NSCLC的治療突破擴(kuò)展至其他伴有ALK重排的腫瘤類(lèi)型，也是需要思考的問(wèn)題。