2020年CSCO學(xué)術(shù)年會(huì)于2020年9月19日在北京隆重開幕。與往年CSCO會(huì)場采用最大的會(huì)議廳、2000多人將會(huì)議廳圍堵得水泄不通相比，今年采用“線下+線上”模式的CDE/CSCO專場迎來了近90萬用戶觀摩。

如往年一樣，今年依舊是楊志敏部長率領(lǐng)CDE化藥臨床一部與制藥界、醫(yī)學(xué)界的同仁們匯報(bào)成果、交流心得、解答疑問。此次專場報(bào)告內(nèi)容主要包括以下6個(gè)方面：

CDE化藥臨床一部部長楊志敏匯報(bào)《2020年中國抗腫瘤新藥審評(píng)情況報(bào)告》

CDE化藥臨床一部高級(jí)審評(píng)員張虹《抗腫瘤新藥技術(shù)指導(dǎo)原則解讀》

CDE化藥臨床一部高級(jí)審評(píng)員夏琳《抗腫瘤免疫治療研發(fā)審評(píng)考慮》

CDE化藥臨床一部高級(jí)審評(píng)員周明《抗腫瘤藥聯(lián)合開發(fā)審評(píng)考量》

CDE化藥臨床一部高級(jí)審評(píng)員鄒麗敏《突破性認(rèn)定加速抗腫瘤新藥研發(fā)》

CDE統(tǒng)計(jì)與臨床藥理部高級(jí)審評(píng)員潘建紅《適應(yīng)性設(shè)計(jì)加速抗腫瘤新藥的研發(fā)》

楊志敏從審評(píng)工作情況、審評(píng)考慮以及遇到的瓶頸（挑戰(zhàn)）這3個(gè)方面介紹了2020年中國抗腫瘤創(chuàng)新藥審評(píng)情況報(bào)告。

截止到2020年9月10日，CDE共批準(zhǔn)了19個(gè)腫瘤藥物。“批準(zhǔn)的數(shù)量不重要，重要的是今年批準(zhǔn)的多款腫瘤藥物屬于‘首個(gè)’。”楊志敏談到，“其中包括首個(gè)ADC、首個(gè)小細(xì)胞肺癌的PD-L1抑制劑、胃癌首個(gè)PD-1抑制劑、首個(gè)曲妥珠單抗生物類似藥……”

與2019年同期相比，2020年批準(zhǔn)上市的抗腫瘤新藥數(shù)量、優(yōu)先審評(píng)占比以及國產(chǎn)品種比例皆呈上升趨勢，但批準(zhǔn)中位時(shí)間和平均時(shí)間皆延長4~5個(gè)月時(shí)間。楊志敏解釋，“審評(píng)時(shí)間延長的原因，主要有3點(diǎn)：由于疫情導(dǎo)致核查檢驗(yàn)的程序后置、部分項(xiàng)目研究工作不充分、申報(bào)質(zhì)量不高導(dǎo)致多輪補(bǔ)充、研發(fā)期間藥學(xué)變更的相關(guān)研究工作不足。”

楊志敏還提到，在抗腫瘤藥溝通交流工作中，今年上市前交流的比例大幅上升，昭示著前幾年進(jìn)行研發(fā)的腫瘤藥物正在開花結(jié)果。CDE在審評(píng)腫瘤創(chuàng)新藥物時(shí)，依然主要從研發(fā)整體規(guī)劃、新型創(chuàng)新研究設(shè)計(jì)、精準(zhǔn)人群、單臂試驗(yàn)、聯(lián)合治療等因素考慮。她提醒，關(guān)鍵的藥理學(xué)數(shù)據(jù)不可忽略，鼓勵(lì)引入青少年患者入組，推動(dòng)兒童用藥的可及性。

PD-1/PD-L1那么多，會(huì)限量批準(zhǔn)嗎？

近年來，PD-1/PD-L1單抗國內(nèi)開展單藥臨床試驗(yàn)數(shù)量逐漸趨緩，而聯(lián)合治療臨床試驗(yàn)出現(xiàn)井噴式增長。值得一提的是，PD-1/PD-L1單抗在國內(nèi)開展臨床研究目標(biāo)適應(yīng)癥逐漸差異化，最大適應(yīng)癥仍然是非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）。

比較有意思的是，在專場討論中，吳一龍教授問到審評(píng)員，“目前國內(nèi)開展PD-1/L1臨床試驗(yàn)研究的項(xiàng)目那么多，當(dāng)已經(jīng)批準(zhǔn)的PD-1/L1達(dá)到一定數(shù)量，CDE是否會(huì)從監(jiān)管的角度設(shè)定一個(gè)批準(zhǔn)數(shù)量？而后申報(bào)的項(xiàng)目就不再批準(zhǔn)？”

CDE化藥臨床一部高級(jí)審評(píng)員夏琳對(duì)此回應(yīng)道，“一方面，早期批準(zhǔn)的PD-1多數(shù)是附條件批準(zhǔn)，假如后續(xù)的產(chǎn)品沒有出現(xiàn)療效顯著上升的情況下，原則上對(duì)同一個(gè)適應(yīng)癥不采取附條件批準(zhǔn)；另一方面，以NSCLC為例，先去批準(zhǔn)的PD-1的標(biāo)準(zhǔn)多數(shù)是單藥對(duì)比化療，而隨著越來越多的國產(chǎn)PD-1獲批，NSCLC的治療標(biāo)準(zhǔn)就應(yīng)該提高到PD-1+化療，臨床設(shè)計(jì)的對(duì)照標(biāo)準(zhǔn)將不再是對(duì)照化療，而是與PD-1+化療進(jìn)行對(duì)比。”

換句話說，CDE不會(huì)設(shè)定具體的PD-1/PD-L1批準(zhǔn)個(gè)數(shù)，但是會(huì)通過提高審評(píng)門檻來限制后續(xù)臨床開發(fā)者。

Combo開發(fā)那么熱，聯(lián)用藥物如何選？

抗腫瘤藥物是當(dāng)前國內(nèi)外創(chuàng)新藥物研發(fā)熱點(diǎn)，新靶點(diǎn)、新機(jī)制、新結(jié)構(gòu)的產(chǎn)品不斷涌現(xiàn)。為克服耐藥、追求更大的臨床獲益，聯(lián)合開發(fā)已然成為當(dāng)下抗癌研究中最熱門的方向之一。

聯(lián)合治療儼然已經(jīng)成為2020年腫瘤藥物開發(fā)中熱點(diǎn)的熱點(diǎn)，靶向聯(lián)合、免疫聯(lián)合等創(chuàng)新的聯(lián)合模式已逐漸成為一種開發(fā)常態(tài)。對(duì)此現(xiàn)象，CDE內(nèi)部戲稱目前產(chǎn)業(yè)界聯(lián)合立項(xiàng)的初衷變成了「別人聯(lián)，我就聯(lián)；我有啥，就聯(lián)啥」；首次聯(lián)合甚至出現(xiàn)「無單藥數(shù)據(jù)，PK和安全性特征不知道」的情況；在療效探索試驗(yàn)中「只看有沒有效，不管增不增效；單藥具有標(biāo)志物，聯(lián)合起來都不看」的怪狀；關(guān)鍵試驗(yàn)中「缺乏必要自身聯(lián)合聯(lián)合數(shù)據(jù)，只和當(dāng)前最低標(biāo)準(zhǔn)治療比」。

合理的聯(lián)合用藥將提高臨床獲益，不恰當(dāng)?shù)穆?lián)合將增加不良反應(yīng)和藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)毒性。為此，NMPA CDE在今年7月發(fā)布了《抗腫瘤藥聯(lián)合治療臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》，該原則提示業(yè)界在抗腫瘤新藥進(jìn)入聯(lián)合開發(fā)選擇聯(lián)合搭檔（CP）時(shí)需要考慮：合理性依據(jù)、單藥數(shù)據(jù)以及探索性試驗(yàn)設(shè)計(jì)。

在CDE老師看來，聯(lián)合機(jī)制應(yīng)該以科學(xué)為根基，聯(lián)合搭檔（CP）選擇上應(yīng)該優(yōu)先強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合，同時(shí)還需要考慮臨床實(shí)踐的變化。具體措施包括進(jìn)行探索性試驗(yàn)，獲得合理性依據(jù)、合適人群、最佳劑量、生物標(biāo)志物、風(fēng)險(xiǎn)控制，析因等等，進(jìn)行確證性試驗(yàn)，確證聯(lián)合治療的合理性及臨床優(yōu)勢。

突破性療法不批準(zhǔn)，什么原因？

為鼓勵(lì)創(chuàng)新和滿足臨床急需，NMPA設(shè)立了突破性治療藥物程序、附條件批準(zhǔn)程序、優(yōu)先審評(píng)審批程序、特別審批程序4個(gè)加快通道。CDE老師提到，實(shí)行突破性治療藥物工作程序的意義在于通過早期臨床數(shù)據(jù)發(fā)掘優(yōu)勢產(chǎn)品、集中多方資源重點(diǎn)研發(fā)、縮短優(yōu)勢產(chǎn)品研發(fā)周期，提高成功獲批的數(shù)量，減少止步于臨床前的新分子實(shí)體的數(shù)量，從而讓患者早日獲得更好的治療。

隨著新的《藥品注冊(cè)管理辦法》于今年7月1日正式實(shí)施，突破性治療藥物程序也如期落地。截止2020年9月10日，CDE共收到87個(gè)突破性治療申請(qǐng)，其中包括64個(gè)腫瘤產(chǎn)品，已經(jīng)公示的4個(gè)申請(qǐng)已經(jīng)被全部正式納入。

一些申請(qǐng)突破性療法未被批準(zhǔn)的項(xiàng)目，不通過的原因既有法規(guī)原因，也有數(shù)據(jù)原因。法規(guī)原因包括：1)境外已經(jīng)獲批的適應(yīng)癥（非新藥/改良型新藥）；2)已完成Pre NDA溝通交流并同意遞交NDA；3）同一個(gè)申請(qǐng)包含多個(gè)適應(yīng)癥；數(shù)據(jù)原因包括：1)樣本量過少/數(shù)據(jù)不穩(wěn)健；2)療效不突出；3）人群定義不清晰；4）無臨床研究數(shù)據(jù)。

除了上述業(yè)內(nèi)比較關(guān)注的問題，CDE老師們還分享了如何通過適應(yīng)性設(shè)計(jì)加速抗腫瘤新藥的研發(fā)，其中包括成組序貫設(shè)計(jì)、樣本量重估、適應(yīng)性無縫劑量選擇的設(shè)計(jì)、適應(yīng)性富集設(shè)計(jì)和適應(yīng)性主方案設(shè)計(jì)等等，并建議腫瘤免疫治療藥物臨床研發(fā)的臨床終點(diǎn)選擇應(yīng)根據(jù)實(shí)際綜合考量，并鼓勵(lì)與監(jiān)管機(jī)構(gòu)溝通選擇優(yōu)勢的評(píng)價(jià)指標(biāo)為主要研究終點(diǎn)。