諾華（Novartis）近日宣布，來自黑色素瘤里程碑3期COMBI-AD研究的結果已發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學雜志》（NEJM）。結果顯示，在高危III期BRAF突變陽性黑色素瘤患者中，手術切除黑色素瘤后使用靶向組合療法Tafinlar（dabrafenib）與Mekinist（trametinib）進行術后輔助治療，可提供長期、持久的無復發(fā)生存（RFS）益處：有一半以上（52%）的患者在5年內存活且無復發(fā)。

COMBI-AD是第一個證明將靶向療法用于輔助治療高危III期BRAF突變黑色素瘤顯示出5年無復發(fā)生存受益的研究：與安慰劑相比，Tafinlar+Mekinist靶向組合可將疾病復發(fā)或死亡風險降低49%。更新數(shù)據(jù)還顯示，Tafinlar+Mekinist靶向組合還提高了無遠端轉移生存率，這是研究的一個次要終點。

在全球范圍內，每年確診超過28.5萬例黑色素瘤病例，其中約一半攜帶BRAF突變。接受手術切除的III期黑色素瘤患者可能有復發(fā)的風險，因為黑色素瘤細胞可能在術后殘留在體內。相關研究表明，高危III期黑色素瘤患者，大多數(shù)復發(fā)通常發(fā)生在5年內。來自COMBI-AD的最新發(fā)現(xiàn)增加了越來越多的證據(jù)，證實Tafinlar+Mekinist在輔助治療高危III期BRAF突變黑色素瘤患者中具有重大臨床價值。 諾華腫瘤學高級副總裁兼腫瘤藥物開發(fā)主管Jeff Legos博士表示：“對于高危III期黑色素瘤患者來說，達到5年不復發(fā)的目標是一個意義深遠的時刻。Tafinlar+Mekinist靶向組合，將幫助患者和臨床醫(yī)生重新設想晚期黑色素瘤治療的可能性。我們?yōu)镃OMBI-AD所展示的深遠而持久的益處感到自豪，并對參與本臨床試驗的患者、研究人員及其家屬表示感謝。”

COMBI-AD是一項雙臂、隨機、雙盲、安慰劑對照、關鍵III期研究，共入組了870例已完成手術完全切除且未接受抗癌治療、經(jīng)組織學確診、BRAF V600E/K突變陽性、高危（IIIa期[淋巴結轉移＞1mm]、IIIb或IIIc期）皮膚黑色素瘤患者。研究中，患者隨機分配，接受Tafinlar（150mg BID）+Mekinist（2mg QD）聯(lián)合療法（n=438）或相應的安慰劑（n=432）進行術后輔助治療，治療最多一年。研究中，根據(jù)AJCC指南第7版評估黑色素瘤分期，主要終點是無復發(fā)生存期（RFS），次要終點包括總生存期（OS）、無遠端轉移生存期、無復發(fā)分析和安全性。

5年（60個月）隨訪結果，來自對870例BRAF V600突變黑色素瘤患者術后應用Tafinlar+Mekinist治療的前瞻性分析，代表了在接受靶向輔助治療的III期黑色素瘤患者群體中最長的隨訪和最大的數(shù)據(jù)集。 結果顯示，在5年數(shù)據(jù)截止時：（1）Tafinlar+Mekinist治療組有52%（95%CI:48-58%）存活且無復發(fā)，安慰劑組為36%（95%CI:32-41）。（2）Tafinlar+Mekinist治療組中位RFS（即50%患者仍然存活且無復發(fā)的時間長度）尚未達到（NR；95%CI:47.9個月-NR），安慰劑組中位RFS為16.6個月（95%CI:12.7-22.1個月）。（3）與安慰劑相比，Tafinlar+Mekinist治療將復發(fā)或死亡風險降低49%（HR=0.51；95%CI:0.42,0.61）。 亞組分析顯示，根據(jù)AJCC-7分期標準評估，所有亞期（IIIa/b/c）的RFS益處大體相似。Tafinlar+Mekinist治療的患者，5年無遠處轉移生存率（DMFS）為65%（95%CI：61-71%），安慰劑組為54%（95%CI，49-60%）。 目前，COMBI-AD研究正在評估總生存期（OS）次要終點；第一次中期分析時的OS分析顯示，Tafinlar+Mekinist治療組的3年OS率為86%、安慰劑組為77%。OS結果顯示，與安慰劑相比，Tafinlar+Mekinist聯(lián)合治療更為有利，但未達到預先規(guī)定的顯著性閾值p=0.000019。 在長期隨訪期間，所有患者均已完成治療。Tafinlar+Mekinist組和安慰劑組在隨訪期間報告的嚴重不良事件發(fā)生率或嚴重程度方面沒有臨床意義的差異。

據(jù)估計，全球每年確診大約28.5萬例黑色素瘤新病例（0-IV期），其中大約一半攜帶BRAF突變，基因檢測可以確定腫瘤中是否存在BRAF突變。黑色素瘤分期的一個方法是根據(jù)其轉移的程度。 在III期黑色素瘤中，腫瘤已經(jīng)擴散到局部淋巴結，復發(fā)或轉移的風險更高。III期黑色素瘤患者在手術切除黑色素瘤后，由于癌細胞可能仍在體內殘留，因此患者術后存在很高的復發(fā)風險。通常來說，III期黑色素瘤患者的復發(fā)大多發(fā)生在5年內。對高危黑色素瘤患者給予術后輔助治療，可以幫助降低病情復發(fā)的風險。

Tafinlar和Mekinist均為靶向抗癌藥物，分別靶向RAS/RAF/MEK/ERK信號級聯(lián)通路中的絲氨酸/蘇氨酸激酶家族內的不同激酶——BRAF和MEK1/2，該信號通路的異常激活被認為在黑色素瘤及其他類型癌癥的發(fā)生中發(fā)揮了重要作用。Tafinlar和Mekinist聯(lián)合用藥時比單個藥物能更有效地減緩腫瘤生長。目前，諾華正在開展一個全球性的臨床項目，評估Tafinlar+Mekinist組合治療一系列類型腫瘤。

Tafinlar+Mekinist組合已獲批的適應癥包括：（1）治療BRAF V600突變III期可切除、不可切除或轉移性黑色素瘤患者；（2）治療攜帶BRAF V600E突變轉移性非小細胞肺癌患者（美國）、治療攜帶BRAF V600突變的晚期NSCLC患者（歐盟）。此外，Tafinlar和Mekinist已獲全球多個國家批準，作為單一藥物治療BRAF V600突變的不可切除性或轉移性黑色素瘤患者。

原文出處：Novartis Tafinlar® + Mekinist® demonstrates long-term, relapse-free survival benefit for high-risk, stage III melanoma patients in study published in NEJM