昨天美國生物技術(shù)公司Marinus宣布其神經(jīng)甾體藥物甘那酮（ganaxolone）在一個叫做CDKL5缺失癥（CDD）的罕見癲癇病三期臨床達到試驗一級終點。這個叫做Marigold的 試驗招募101位CDD患者，比較甘那酮與安慰劑對癲癇發(fā)病頻率的影響。結(jié)果甘那酮28天觀測期內(nèi)比用藥前的發(fā)病頻率下降32%，而安慰劑只下降4%。但是這個試驗錯過了幾個二級終點，另外安慰劑表現(xiàn)比預(yù)期略差。Marinus認為這個一級終點數(shù)據(jù)可以作為上市憑據(jù)，準備明年申請上市。昨天Marinus暴漲85%，但今天有所回落。

神經(jīng)活性甾體（NAS）是一類功能廣泛的荷爾蒙，其主要分子機理是與GABA-A受體的別構(gòu)結(jié)合腔結(jié)合、增強GABA信號。GABA受體是中樞主要抑制性受體，如果功能下降會令中樞處于過度激活狀態(tài)、導(dǎo)致各種疾病，如失眠和癲癇。藥物化學(xué)最著名的一類藥物苯并二氮卓藥物和所謂的Z-失眠藥就是GABA受體的別構(gòu)陽性調(diào)控劑。NAS與這兩類老藥的結(jié)合位點不同，而且可以與更多類型的GABA-A受體結(jié)合。GABA-A受體有5個亞單元，共有30幾種組合。BZD和Z-藥只能與神經(jīng)突觸的GABA-A受體結(jié)合，而NAS可以與神經(jīng)突觸外的GABA-A受體結(jié)合。這是NAS功能更廣泛的原因，比如BZD沒有抗抑郁活性而NAS有這個活性。

雖然NAS和GABA-A受體都功能很多，但是用合適的NAS找到合適的適應(yīng)癥并非易事。Sage是這個領(lǐng)域的領(lǐng)導(dǎo)者，NAS的首選適應(yīng)癥是癲癇、但Sage的別孕烷醇酮類似物Zulresso卻在幾個癲癇臨床試驗中失敗。一般首選適應(yīng)癥失敗后面的候選適應(yīng)癥就更危險，但Zulresso最后因為改善產(chǎn)后抑郁癥狀而成為第一個產(chǎn)后抑郁藥物，而結(jié)構(gòu)很類似、藥代性質(zhì)好很多的甘那酮卻在這個適應(yīng)癥失敗。Zulresso雖然效果不錯但需要靜脈滴注60小時，而甘那酮只要靜脈滴注6小時后就可以改口服、遺憾的是療效不佳。甘那酮雖然也失敗過其它癲癇試驗，但今天這個適應(yīng)癥畢竟還是個癲癇病，說明這個機理對于某些癲癇還是有效的。

如果甘那酮能夠上市將是NAS家族的第二個上市產(chǎn)品、這個機理的第二個適應(yīng)癥，為這類藥物進一步擴展疆土提供精神支持。GABA通道影響廣泛、機理復(fù)雜，其調(diào)控劑不僅能短時間內(nèi)影響神經(jīng)傳導(dǎo)，而且可能調(diào)控中樞炎癥、促進神經(jīng)元生成。所以象別孕烷醇酮這種半衰期較短、無法口服的藥物也可能有長期效果，現(xiàn)在這個化合物正在阿爾茨海默的臨床試驗中。當(dāng)然這個領(lǐng)域最有名的藥物是Sage-217，不僅一日一次口服而且在失眠、產(chǎn)后抑郁、重度抑郁顯示早期療效。遺憾的是這個藥物的第一個重度抑郁三期臨床去年失敗，迫使今年裁員一半。這個藥物仍有幾個三期臨床在進行中，但其上呼吸道感染是個隱患。

癲癇病因為動物模型比較可靠所以有不少上市藥物，但有些罕見基因變異導(dǎo)致的癲癇很難用老藥控制。CDD就是這樣一個罕見癲癇，顧名思義是CDKL5變異造成、現(xiàn)在沒有專門為這個疾病批準的藥物。最近幾年兩個來自毒品的癲癇藥物Fintepla、Epidiolex先后批準用于Dravet氏癥的治療，但整體進展有限。癲癇不僅發(fā)病非常痛苦、而且影響孩子發(fā)育，是一類嚴重疾病。隨著社會和支付部門對罕見病的重視程度增加和罕見兒童中樞疾病如SMA藥物的成功，這類中樞疾病有望受到正在興起的基因療法和RNA調(diào)控藥物（RNA和小分子）的關(guān)注。