近日，鐘南山院士團(tuán)隊(duì)在《美國醫(yī)學(xué)會(huì)雜志-內(nèi)科學(xué)》發(fā)表了人重組粒細(xì)胞集落刺激因子（rhG-CSF）在新冠病毒疾病（COVID-19）伴有淋巴細(xì)胞減少但無合并癥的患者中的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)結(jié)果。結(jié)果顯示，在這些患者中，rhG-CSF可能減少了重癥或死亡患者的數(shù)量。

截圖來源：JAMA Internal Medicine

在COVID-19患者中，外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)下降并不少見，而且下降幅度和持續(xù)時(shí)間可預(yù)測(cè)疾病的嚴(yán)重程度和死亡。rhG-CSF已經(jīng)在臨床上廣泛應(yīng)用，在小鼠模型與人類研究中，rhG-CSF可以增加外周血白細(xì)胞和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)。但rhG-CSF對(duì)COVID-19患者的潛在治療效果尚不確定。

因此，鐘南山院士領(lǐng)銜，2020年2月18日-4月10日期間在中國3個(gè)臨床中心（廣州市第八人民醫(yī)院、武漢協(xié)和醫(yī)院和武漢漢口醫(yī)院）開展了這項(xiàng)開放標(biāo)簽、多中心、隨機(jī)臨床試驗(yàn)。

試驗(yàn)共入組了200名受試者，這些患者均經(jīng)核酸檢測(cè)確診感染新冠病毒，已出現(xiàn)肺炎，血液淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)≤800/μL，且無合并癥（以排除rhG-CSF治療禁忌癥）。這些患者中56%為男性，中位年齡為45歲。

患者隨機(jī)分為對(duì)照組，參照指南接受常規(guī)治療，以及試驗(yàn)組，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，接受3劑rhG-CSF治療（5 μg/kg，在第0-2天皮下注射）。試驗(yàn)觀察21天，主要終點(diǎn)為從隨機(jī)分組到臨床癥狀改善1分所需的時(shí)間（根據(jù)7分疾病嚴(yán)重程度評(píng)分）。

結(jié)果顯示，兩組之間達(dá)到臨床改善的時(shí)間相似，rhG-CSF組中位數(shù)為12天（IQR，10-16天），常規(guī)治療組中位數(shù)為13天（IQR，11-17天）。

進(jìn)一步亞組分析發(fā)現(xiàn)，對(duì)于外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)≤400/μL的患者，rhG-CSF對(duì)臨床改善速度影響更大（中位時(shí)間12天vs14天，HR:1.86）；而在外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)＞400/μL的患者中，rhG-CSF和常規(guī)治療的差異進(jìn)一步縮小。

▲外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)≤400/μL的患者中（A），rhG-CSF顯著加快臨床改善速度；外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)＞400/μL的患者中（B），兩組差異不顯著（圖片來源：參考資料[1]）

同時(shí)，rhG-CSF組患者明顯更少進(jìn)展為急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）、膿毒血癥、休克（2% vs 15%）。在第21天，rhG-CSF組中有2名患者（2%）死亡，而常規(guī)治療組中有10名患者（10%）死亡，rhG-CSF組死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低81%。

此外，在治療第5天，rhG-CSF組患者的淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)更高（中位數(shù)為1050/μL vs 620 /μL），第7天和第10天的結(jié)果相似。

▲所有受試者中，rhG-CSF組的外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)（A）、CD8陽性T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)（B）和自然殺傷細(xì)胞計(jì)數(shù)（C）更高（圖片來源：參考資料[1]）

rhG-CSF組的61名患者和常規(guī)治療的58名患者有可用的病毒學(xué)數(shù)據(jù)，口咽拭子檢測(cè)結(jié)果表明，兩組患者病毒RNA載量的變化沒有差異。但在第10天，rhG-CSF組的病毒RNA載量下降得更快。

安全性方面，rhG-CSF組的29例患者（14.5%）和常規(guī)護(hù)理組的42例患者（21%）發(fā)生了嚴(yán)重不良事件。

基于這些數(shù)據(jù)，研究團(tuán)隊(duì)提出，rhG-CSF治療COVID-19并伴有淋巴細(xì)胞減少但無合并癥的患者，可能減少了發(fā)展為重癥和死亡的風(fēng)險(xiǎn)，值得進(jìn)行更大規(guī)模的研究。

參考資料：

[1] Cheng L, et al., (2020). Effect of Recombinant Human Granulocyte Colony–Stimulating Factor for Patients With Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) and Lymphopenia: A Randomized Clinical Trial. JAMA Intern Med, DOI: 10.1001/jamainternmed.2020.5503