在后COVID-19大流行期間，應(yīng)該采取哪些有效措施，確保臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)完整性。

COVID-19疫情擴(kuò)散蔓延勢(shì)頭，在全球很多地區(qū)并沒(méi)有顯示出成功遏制的跡象。而在更細(xì)微的層次上，在大流行期間開(kāi)展臨床試驗(yàn)，受到的影響愈發(fā)明顯。目前仍在繼續(xù)開(kāi)展的試驗(yàn)，正在源源不斷地產(chǎn)生數(shù)據(jù)。申辦方必須調(diào)整分析、報(bào)告策略，不斷適應(yīng)目前的情況。在這樣的時(shí)期，數(shù)據(jù)完整性比以往任何時(shí)候都顯得更為重要。醫(yī)藥公司應(yīng)該圍繞COVID-19影響評(píng)價(jià)、減輕影響、監(jiān)查訪視，恰如其分地記錄協(xié)議偏差，確保數(shù)據(jù)完整性。

評(píng)價(jià)COVID-19大流行對(duì)臨床試驗(yàn)的具體影響

開(kāi)展影響評(píng)價(jià)，可以有效地將未來(lái)的工作集中在正確的方向上。在大流行之初，一些醫(yī)藥公司開(kāi)展了大規(guī)模的影響評(píng)估，目的是確定能夠確定暫停的臨床研究與所涉場(chǎng)所，力爭(zhēng)使臨床試驗(yàn)受疫情影響中斷的影響變得最低。最初的影響評(píng)價(jià)，集中于招募問(wèn)題，高度關(guān)注研究層面的招募障礙。隨著疫情的發(fā)展，影響評(píng)估越來(lái)越細(xì)，開(kāi)始關(guān)注"受影響患者"的數(shù)量（無(wú)論研究是否暫停）。下一波影響評(píng)價(jià)，應(yīng)側(cè)重于數(shù)據(jù)，特別是數(shù)據(jù)清洗、管理與分析。這項(xiàng)工作將為積極主動(dòng)的降低影響提供有用的信息。

評(píng)估數(shù)據(jù)的影響將在具體的臨床試驗(yàn)方案、患者接受治療的程度與臨床試驗(yàn)的終點(diǎn)之間取得平衡。評(píng)價(jià)的主要目的包括：（1）確定有多少患者由于錯(cuò)過(guò)就診或其它因素，沒(méi)有足夠的數(shù)據(jù)來(lái)評(píng)價(jià)療效；（2）確定患者的治療持續(xù)時(shí)間是否符合方案的具體要求，能夠被認(rèn)為是可評(píng)估的；是否因?yàn)镃OVID-19的影響，需要中斷或延遲治療；是否允許患者重新開(kāi)始治療或被替換，以確保有充分的數(shù)據(jù)可供分析。

降低影響

降低影響策略包括兩個(gè)方面：（1）緩解患者得不到治療的風(fēng)險(xiǎn)；（2）緩解無(wú)法評(píng)估患者的風(fēng)險(xiǎn)?？尚械慕档陀绊懘胧?，包括延長(zhǎng)診視窗口，或增加額外的診視次數(shù)（根據(jù)研究目標(biāo)考慮其它方法）。所有的臨床試驗(yàn)場(chǎng)所，都應(yīng)探索就近輸液或?qū)⒖诜呐R床試驗(yàn)用藥郵寄到患者家中的可能性。重要的是，要利用一切可用的機(jī)會(huì)讓患者繼續(xù)治療，始終將患者安全放在首位。這應(yīng)包括向醫(yī)療照護(hù)人士與獲得授權(quán)者提供如何正確開(kāi)展修改后的訪視的培訓(xùn)，同時(shí)協(xié)助他們學(xué)習(xí)新流程。應(yīng)組織一個(gè)多學(xué)科團(tuán)隊(duì)，依據(jù)具體方案的具體情況，討論降低影響的情況并做出決策。在決策中，應(yīng)始終將倫理問(wèn)題視為重中之重，始終將患者安全置于首要位置。

充分用好監(jiān)查機(jī)會(huì)

靈活的監(jiān)查戰(zhàn)略，是降低COVID-19對(duì)研究層面的影響與確保數(shù)據(jù)完整性的關(guān)鍵?？晒┻x擇的監(jiān)查方式包括遠(yuǎn)程監(jiān)查、集中監(jiān)查等。

遠(yuǎn)程監(jiān)查

在COVID-19大流行期間，對(duì)于基礎(chǔ)設(shè)施較少的較小場(chǎng)所，采用訪談技術(shù)，對(duì)推動(dòng)場(chǎng)所主動(dòng)采取措施特別有用。將每個(gè)場(chǎng)所視為一個(gè)單獨(dú)的個(gè)案，向協(xié)調(diào)員咨詢患者更新情況與安全更新情況。充分利用與試驗(yàn)場(chǎng)所的關(guān)系，盡可能支持試驗(yàn)場(chǎng)所。大流行期間報(bào)告的不良事件（adverse events，AE）有所減少，部分原因可能是由于患者不愿親自到現(xiàn)場(chǎng)診視。因此試驗(yàn)場(chǎng)所應(yīng)與患者定期溝通，密切了解是否需要報(bào)告所有AE。把握時(shí)機(jī)的靈活性也至關(guān)重要。在CODID-19大流行期間，申辦方往往不會(huì)在一兩天內(nèi)就完成每天8個(gè)小時(shí)的虛擬遠(yuǎn)程監(jiān)視訪問(wèn)，而改在一周內(nèi)的2到3個(gè)小時(shí)時(shí)間段內(nèi)開(kāi)展監(jiān)查訪視。監(jiān)查員、協(xié)調(diào)員們報(bào)告，這種方法有效、可取。

還可以考慮以虛擬方式訪視臨床試驗(yàn)場(chǎng)地（site initiation visit，SIV）。在大流行之前與大流行期間的經(jīng)驗(yàn)都表明，以虛擬方式開(kāi)展場(chǎng)所啟動(dòng)訪視（SIV）是成功的。充分利用在COVID-19期間從遠(yuǎn)程監(jiān)查中吸取的經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)，來(lái)指導(dǎo)將來(lái)的監(jiān)查策略。假以時(shí)日，試驗(yàn)場(chǎng)所將會(huì)越來(lái)越熟悉并接受這種方法。

集中監(jiān)查

考慮采用或擴(kuò)展集中監(jiān)查，用于識(shí)別確定其它數(shù)據(jù)完整性問(wèn)題，并將注意力集中到關(guān)鍵數(shù)據(jù)方面?，F(xiàn)在，醫(yī)藥公司比以往任何時(shí)候都更傾向于采用集中監(jiān)查方法。受到COVID-19大流行的影響，采用數(shù)據(jù)分析來(lái)觸發(fā)監(jiān)查訪視，及早識(shí)別確定潛在信號(hào)，在整個(gè)行業(yè)中，正在成為一種使用更廣泛的方法。但是，這種方法需要實(shí)時(shí)訪問(wèn)數(shù)據(jù)，了解適當(dāng)?shù)年P(guān)鍵業(yè)績(jī)指標(biāo)（KPI）及其閾值，這些指標(biāo)或閾值，可能需要在COVID-19疫情條件下進(jìn)行調(diào)整。應(yīng)用相關(guān)的技術(shù)，需要專(zhuān)門(mén)的內(nèi)部團(tuán)隊(duì)與流程，以及適當(dāng)?shù)募寄芎团嘤?xùn)。

集中監(jiān)查提供了更為全面的數(shù)據(jù)視圖，重點(diǎn)在于認(rèn)定趨勢(shì)，包括整個(gè)數(shù)據(jù)組合的趨勢(shì)。來(lái)自于集中監(jiān)查的深入認(rèn)識(shí)，使申辦方可以確定需要監(jiān)查與跟進(jìn)的重點(diǎn)領(lǐng)域，確定培訓(xùn)機(jī)會(huì)，甚至可以在需要時(shí)觸發(fā)試驗(yàn)方案修訂。

考慮立即開(kāi)展缺口分析（gap analysis），以確定在大流行期間實(shí)施的流程是否已經(jīng)起效，是否能夠在未來(lái)繼續(xù)有效應(yīng)用。經(jīng)常根據(jù)對(duì)采集到的數(shù)據(jù)進(jìn)行評(píng)估的結(jié)果，重新評(píng)價(jià)KPI、閾值與質(zhì)量公差限度（Quality Tolerance Limits，QTL），進(jìn)行可能的調(diào)整。采用基于風(fēng)險(xiǎn)的方式，審查一些遠(yuǎn)程監(jiān)查與集中監(jiān)查結(jié)果，并根據(jù)審查結(jié)果相應(yīng)地修改監(jiān)查過(guò)程和策略。與監(jiān)察員和場(chǎng)所保持密切聯(lián)系。詢問(wèn)他們?nèi)绾伍_(kāi)展監(jiān)查訪視，協(xié)調(diào)員或首席研究員（PI）是否有任何反饋。在現(xiàn)場(chǎng)診視恢復(fù)后，將COVID-19期間發(fā)生的方案偏差與之后發(fā)生的偏差進(jìn)行比較。這樣的做法，將能夠繼續(xù)推動(dòng)開(kāi)展現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)查訪視。

數(shù)據(jù)完整性

COVID-19大流行期間，遇到的最為普遍的數(shù)據(jù)完整性挑戰(zhàn)，是由于錯(cuò)過(guò)診視而導(dǎo)致的數(shù)據(jù)丟失。隨著采取措施繼續(xù)進(jìn)行轉(zhuǎn)換或修訂診視，協(xié)調(diào)員正在通過(guò)與患者聯(lián)系，在錯(cuò)過(guò)診視的情況下，采集盡可能多的數(shù)據(jù)，盡其所能將數(shù)據(jù)輸入電子數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)（EDC），來(lái)應(yīng)對(duì)不斷增加的工作量。申辦方需要確保數(shù)據(jù)輸入的方式，能夠在將來(lái)提供有用的、有意義的信息。

正確采集方案偏差

在COVID-19大流行期間，方案偏差有所增加，但業(yè)界在記錄這些偏差方面缺乏共識(shí)。無(wú)需將COVID-19引起的相關(guān)偏差與非COVID-19引起的相關(guān)偏差區(qū)分開(kāi)，申辦方已掌握能夠成功報(bào)告這兩類(lèi)偏差的方式。由監(jiān)查員在訪視報(bào)告中明確指出患者是在COVID-19期間診視的。出于偏差記錄的方式，如有可能與必要，應(yīng)明確歸因于COVID-19。

在FDA的支持下，有申辦方創(chuàng)建了一份涵蓋開(kāi)始日期和結(jié)束日期的總體文件說(shuō)明，以解決方案偏差問(wèn)題。該說(shuō)明指出，在面臨COVID-19大流行的情況下，在X和Y日期之間，申辦方可能會(huì)偏離原始的監(jiān)查計(jì)劃或方案，但偏離的原因是為了確保患者安全。

總體文件應(yīng)說(shuō)明允許申辦方部署監(jiān)查計(jì)劃之外的流程，而無(wú)需更新每個(gè)單獨(dú)的計(jì)劃。每個(gè)單獨(dú)的偏差仍應(yīng)在監(jiān)查訪問(wèn)報(bào)告或電子數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)（EDC）中記錄（如果適用），但文件注釋給予申辦方許可，可以根據(jù)需要靈活調(diào)整監(jiān)查方法。

如果恢復(fù)常規(guī)研究后，仍在進(jìn)行與原始監(jiān)查計(jì)劃中規(guī)定的監(jiān)查不同的監(jiān)查，則應(yīng)更新這些單獨(dú)的計(jì)劃，以反映變更情況。

考慮采用一種標(biāo)準(zhǔn)的數(shù)據(jù)采集方法，采集與COVID-19相關(guān)的信息，例如將統(tǒng)一的COVID-19特定數(shù)據(jù)字段添加到病例報(bào)告表中，以確保所有研究之間的一致性。

事前、事中與事后：不同場(chǎng)所之間的差異評(píng)估

準(zhǔn)確收集和報(bào)告受COVID-19影響的數(shù)據(jù)，需要事先定義“事前”，“事中”與“事后”時(shí)間點(diǎn)。由于受到COVID-19大流行影響的區(qū)域、局部和與場(chǎng)所相關(guān)的差異，確定挑戰(zhàn)的事前、事中與事后時(shí)間表具有挑戰(zhàn)性。推薦的方法，是在試驗(yàn)范圍內(nèi)對(duì)大流行就有所估計(jì)?？紤]將日期設(shè)置在適當(dāng)?shù)墓拯c(diǎn)，例如COVID-19對(duì)試驗(yàn)最先造成影響的日期，可以重新進(jìn)行患者評(píng)估的日期等。還需要注意在這些時(shí)間點(diǎn)受到的確切影響。由于每個(gè)場(chǎng)所在了解對(duì)當(dāng)?shù)氐挠绊懼?，可能就已?jīng)實(shí)施了預(yù)防措施，因此申辦方應(yīng)與每個(gè)場(chǎng)所一起確認(rèn)其影響日期（即場(chǎng)所關(guān)閉、入組暫停、訪視方式變化等）。申辦方應(yīng)使用這些完整的時(shí)間表來(lái)數(shù)據(jù)所圍繞的參數(shù)，并為編寫(xiě)數(shù)據(jù)分析的編碼需求提供指導(dǎo)。

監(jiān)管機(jī)構(gòu)將需要查看場(chǎng)所級(jí)別的詳細(xì)數(shù)據(jù)，包括活動(dòng)暫停/恢復(fù)日期。申辦方必須了解COVID-19在患者水平上的作用，尤其是有關(guān)方案偏差的問(wèn)題。如有可能，需要確定哪些偏差是由于COVID-19引起，哪些是真正的場(chǎng)所偏差。申辦方仍應(yīng)通過(guò)其正常程序報(bào)告方案偏差，并應(yīng)就在試驗(yàn)結(jié)束時(shí)如何報(bào)告相關(guān)信息，與統(tǒng)計(jì)學(xué)家一起制定、規(guī)劃策略。這將確保他們能夠捕捉、采集到正確級(jí)別的數(shù)據(jù)，確保數(shù)據(jù)完整性。

把握合理介入時(shí)機(jī)

申辦方應(yīng)在設(shè)盲的情況下開(kāi)展總結(jié)評(píng)估，詳細(xì)說(shuō)明患者流失情況，可能會(huì)影響到可評(píng)估人群的方案偏差，數(shù)據(jù)中存在的所有漏洞等。理想情況下，如果研究仍在進(jìn)行中，申辦方應(yīng)執(zhí)行此操作如果申辦方?jīng)Q定需要招募更多患者，則在試驗(yàn)停止招募之前進(jìn)行匯總。在設(shè)盲的情況下開(kāi)展審查，將有助于申辦方評(píng)估諸如“當(dāng)試驗(yàn)入組幾近完成，然后暫停招募時(shí)，當(dāng)前的入組是否能夠保證結(jié)束試驗(yàn)”之類(lèi)的問(wèn)題；或“當(dāng)申辦方即將開(kāi)展期中分析，只是缺少少數(shù)患者，由于COVID-19而暫停招募和/或極度延遲招募時(shí)，申辦方是否應(yīng)盡早開(kāi)展期中分析？”

盡管美國(guó)大部分地區(qū)仍處于COVID-19大流行的困境中，但現(xiàn)在到了申辦方開(kāi)始超越COVID-19大流行的時(shí)候，將注意力集中到評(píng)估大流行對(duì)數(shù)據(jù)完整性造成影響的戰(zhàn)略方面與減輕影響的策略方面。申辦方的目標(biāo)，是為大流行期間和之后的成功提供有意義的數(shù)據(jù)，因此，確保方法整體數(shù)據(jù)完整性、靈活性和前瞻性將成為開(kāi)展研究的關(guān)鍵。

危中寓機(jī)，從應(yīng)對(duì)COVID-19大流行中，可以了解、掌握很多實(shí)踐知識(shí)，為應(yīng)對(duì)危機(jī)，保證臨床試驗(yàn)的有序推進(jìn)，確保臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)完整性，提供有益經(jīng)驗(yàn)。

參考資料:

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