根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）的統(tǒng)計(jì)，全球累計(jì)被新冠病毒感染的人數(shù)已經(jīng)超過(guò)2700萬(wàn)。與此同時(shí)，生物醫(yī)藥行業(yè)針對(duì)COVID-19的藥物和疫苗研發(fā)也在飛速地進(jìn)展。目前，已經(jīng)有多款新冠候選疫苗和中和抗體療法進(jìn)入3期臨床試驗(yàn)階段。然而我們知道，病毒的基因組是會(huì)不斷產(chǎn)生突變的，新冠病毒也不例外，目前GISAID的新冠病毒數(shù)據(jù)庫(kù)中已經(jīng)有超過(guò)9.5萬(wàn)個(gè)新冠病毒基因組序列。人們的一個(gè)憂(yōu)慮是，新冠病毒的突變會(huì)不會(huì)讓目前處于研發(fā)中的新冠疫苗失效？今天，藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)將結(jié)合公開(kāi)資料，對(duì)這個(gè)問(wèn)題進(jìn)行探討。

新冠病毒的基因組突變速度快不快？

新冠病毒是一種包含接近3萬(wàn)個(gè)堿基的單鏈RNA病毒，RNA病毒與DNA病毒相比，在復(fù)制過(guò)程中更容易引入突變。然而，與導(dǎo)致某些普通感冒的冠狀病毒，以及導(dǎo)致艾滋病的HIV病毒相比，新冠病毒的突變速度并不快。這可能是由于新冠病毒具有較為復(fù)雜的基因變異糾錯(cuò)機(jī)制?；蛲蛔冸m然能夠幫助病毒產(chǎn)生變異，但是如果基因組中的突變過(guò)多，會(huì)導(dǎo)致蛋白無(wú)法正常形成，病毒的復(fù)制無(wú)法進(jìn)行。新冠病毒的基因變異糾錯(cuò)機(jī)制能夠?qū)NA復(fù)制中引入的錯(cuò)誤修改過(guò)來(lái)，保持病毒復(fù)制的正常進(jìn)行。

我們可能知道，目前的多款抗病毒療法對(duì)新冠病毒的效果不佳，這些抗病毒療法很多是核苷類(lèi)似物，它們能夠在RNA復(fù)制的過(guò)程中，代替組成RNA的核苷嵌入到病毒的RNA序列中，從而干擾RNA的復(fù)制。而新冠病毒的糾錯(cuò)機(jī)制讓大多數(shù)核苷類(lèi)抗病毒療法“無(wú)功而返”，但是這個(gè)讓它抵御抗病毒療法的機(jī)制也同時(shí)讓新冠病毒的基因組更為穩(wěn)定。巴塞爾大學(xué)（University of Basel）的分子傳染病學(xué)家Emma Hodcroft博士表示，新冠病毒的基因組大約在每個(gè)月會(huì)積累兩個(gè)單堿基突變，這個(gè)變異速度是導(dǎo)致普通感冒的冠狀病毒的二分之一，是HIV病毒的1/4。

新冠病毒的基因突變會(huì)不會(huì)讓新冠疫苗失效？

新冠疫苗的作用機(jī)理是讓人體的免疫系統(tǒng)產(chǎn)生針對(duì)新冠病毒抗原的中和抗體和細(xì)胞免疫反應(yīng)。如果新冠病毒的基因組發(fā)生突變，理論上某些基因突變可能改變抗原蛋白的構(gòu)象，讓免疫系統(tǒng)產(chǎn)生的抗體無(wú)法識(shí)別和結(jié)合抗原蛋白（例如新冠病毒表面的刺突蛋白），從而讓中和抗體失效。那么，現(xiàn)實(shí)世界中，新冠病毒有沒(méi)有發(fā)生這種類(lèi)型的突變呢？

日前在PNAS上發(fā)表的一篇科學(xué)論文中，研究人員對(duì)18484個(gè)新冠病毒基因組進(jìn)行了分析，他們發(fā)現(xiàn)編碼新冠病毒的刺突蛋白的序列非常穩(wěn)定，目前最為顯著的變異是D614G變異，在最早出現(xiàn)的新冠病毒刺突蛋白里，占據(jù)614號(hào)位置的是一個(gè)天冬氨酸（D）。而變異之后，這個(gè)位置變成了甘氨酸（G）。攜帶這一變異的新冠病毒目前在全球范圍內(nèi)占據(jù)統(tǒng)治性地位。但是，這個(gè)突變處于刺突蛋白S1亞基和S2亞基的結(jié)合部，并不容易被抗體識(shí)別。因此，研究人員推測(cè)這一突變并不會(huì)影響抗體與刺突蛋白的結(jié)合。

而在D614G變異以外，在刺突蛋白上出現(xiàn)次數(shù)第二高的基因變異是一個(gè)同義變異（基因序列有變化，但是產(chǎn)生的氨基酸無(wú)變化），出現(xiàn)頻率只有1.96%。對(duì)不同刺突蛋白序列的比較顯示，從被感染的患者中發(fā)現(xiàn)的新冠病毒序列，在刺突蛋白上與基準(zhǔn)序列的差別只有0.55個(gè)堿基突變。這些數(shù)據(jù)意味著目前在全球存在的病毒中，沒(méi)有大量能夠讓疫苗失效的基因突變。

這一結(jié)論也在中和抗體的開(kāi)發(fā)中得到驗(yàn)證，無(wú)論是Vir Biotechnology公司還是再生元公司開(kāi)發(fā)的中和抗體，在臨床前實(shí)驗(yàn)中都能對(duì)幾乎100%的新冠病毒株產(chǎn)生中和效應(yīng)。

而且，新冠疫苗通常會(huì)在人體內(nèi)激發(fā)針對(duì)新冠病毒抗原的多種不同的抗體，它們與抗原蛋白的不同表位相結(jié)合，從而讓新冠病毒更難于通過(guò)基因突變逃避中和抗體的作用。

讓疫苗失效的新冠病毒基因突變未來(lái)會(huì)不會(huì)產(chǎn)生？

目前的科學(xué)研究顯示，在新冠病毒中已經(jīng)產(chǎn)生的基因變異，還不會(huì)對(duì)中和抗體和新冠病毒疫苗的效果產(chǎn)生顯著影響。然而，歷史的經(jīng)驗(yàn)表明，耐藥性是可以產(chǎn)生的，細(xì)菌的抗生素的耐藥性是目前全球健康領(lǐng)域的一大挑戰(zhàn)。那么，新冠病毒有沒(méi)有可能如同耐藥細(xì)菌一樣，逐漸獲得逃避疫苗激發(fā)的免疫反應(yīng)的能力？

回答這個(gè)問(wèn)題要從自然選擇的機(jī)制說(shuō)起。自然選擇指的是由于某種選擇壓力，導(dǎo)致攜帶某些基因突變的物種在生存上獲得優(yōu)勢(shì)，從而在整個(gè)種群中的比例越來(lái)越高。以細(xì)菌的抗生素耐藥性為例，攜帶耐藥性突變的細(xì)菌通常只會(huì)在人們?yōu)E用抗生素之后才會(huì)出現(xiàn)，因?yàn)榭股貛?lái)的選擇壓力讓它們?cè)谶@個(gè)環(huán)境下“脫穎而出”。在沒(méi)有抗生素的環(huán)境下，這些攜帶耐藥性突變的細(xì)菌與其它細(xì)菌相比，并沒(méi)有顯示出生存優(yōu)勢(shì)。

▲耐藥性細(xì)菌自然選擇過(guò)程示意圖（圖片來(lái)源：Wykis / Public domain）

目前科學(xué)家們雖然已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了能夠逃避某些中和抗體作用的新冠病毒株，然而它們?cè)谌蛉丝谥腥匀环浅：币?jiàn)。由于全球人口中大多數(shù)人對(duì)新冠病毒沒(méi)有免疫力，因此，他們的免疫系統(tǒng)對(duì)新冠病毒的繁衍還不能施加選擇壓力。這意味著，這些對(duì)疫苗具有潛在抗性的基因突變還無(wú)法脫穎而出。

誠(chéng)然，如果新冠疫苗成功地提高了全球人民對(duì)新冠病毒的免疫力，在免疫力的選擇壓力下，攜帶免疫逃逸基因突變的新冠病毒株可能會(huì)逐漸增多。因此，科學(xué)家們?nèi)匀恍枰o密監(jiān)控新的基因突變的出現(xiàn)。

參考資料：

[1] The coronavirus is mutating — does it matter? Retrieved September 8, 2020, from https://www.nature.com/articles/d41586-020-02544-6

[2] Stable SARS-CoV-2 genome is good news for vaccine developers. Retrieved September 8, 2020, from https://cen.acs.org/biological-chemistry/genomics/Stable-SARS-CoV-2-genome/98/i34

[3] Dearlove et al., (2020). A SARS-CoV-2 vaccine candidate would likely match all currently circulating variants. PNAS, https://doi.org/10.1073/pnas.2008281117