禮來（Eli Lilly）近日宣布，精準腫瘤學藥物Retevmo（selpercatinib，40mg和80mg膠囊）注冊I/II期臨床研究LIBRETTO-001的結果已發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學雜志》（NEJM），結果分為2篇文章發(fā)表，重點關注RET基因（轉染期間重排基因）融合陽性非小細胞肺癌（NSCLC）患者隊列和RET基因改變的甲狀腺癌患者隊列的療效和安全性結果，顯示Retevmo治療在這2個患者群體中產(chǎn)生了持久的客觀緩解。

Retevmo是一種選擇性RET激酶抑制劑，能夠阻斷RET激酶，并阻止癌細胞生長。今年5月，Retevmo獲得美國FDA批準，用于治療腫瘤中RET基因存在基因改變（突變或融合）的3種類型腫瘤患者：NSCLC、甲狀腺髓樣癌（MTC）、其他類型的甲狀腺癌。

Retevmo是第一個被批準專門用于攜帶RET基因改變的癌癥患者的治療藥物。具體而言，該藥被批準用于治療：（1）晚期或轉移性NSCLC成人患者；（2）年齡≥12歲、需要系統(tǒng)治療的晚期或轉移性MTC患者；（3）年齡≥12歲、需要系統(tǒng)治療、對放射性碘治療停止應答或不適合放射性碘治療的晚期RET融合陽性甲狀腺癌患者。特別值得一提的是，高達50%的RET融合陽性NSCLC患者可能存在腫瘤腦轉移，在存在基線腦轉移的患者中，Retevmo顯示出強勁療效，顱內緩解（CNS-ORR）高達91%（n=10/11）。

基于LIBRETTO-001研究的總緩解率（ORR）和緩解持續(xù)時間（DOR）數(shù)據(jù)，Retevmo通過FDA的加速審批程序獲得批準。這些適應癥的持續(xù)批準將取決于驗證性試驗中臨床益處的驗證和描述。

禮來腫瘤學總裁Anne White表示：“在今年早些時候將首個FDA批準的RET抑制劑應用到患者身上之后，我們很高興在RET驅動的癌癥患者的最大規(guī)模臨床試驗中獲得詳細的安全性和療效研究結果。觀察到的有意義的結果加強了這種精準腫瘤學藥物在治療RET驅動的非小細胞肺癌和甲狀腺癌方面的價值，并強調了禮來致力于幫助癌癥患者過上更健康的生活。”

LIBRETTO-001研究是評估一種RET抑制劑治療存在RET改變癌癥患者的最大規(guī)模臨床研究，入組患者包括先前沒有接受過治療（初治）以及接受過多種療法的各類晚期實體瘤患者，包括RET融合陽性NSCLC、RET突變的MTC、RET融合陽性的甲狀腺癌、其他一些RET改變的晚期實體瘤。研究期間，患者每日2次口服160mg Retevmo，直至疾病惡化或出現(xiàn)不可接受的毒性。主要療效指標為總緩解率（ORR）和緩解持續(xù)時間（DOR）。

——RET融合陽性NSCLC患者數(shù)據(jù)：

NEJM上發(fā)表的文章，涉及連續(xù)入組的前105例先前接受過含鉑化療治療（經(jīng)治）、39例先前沒有接受過治療（初治）RET融合陽性NSCLC成人患者。所有分析都是在意向性治療的基礎上進行的。

結果顯示：105例經(jīng)治患者中，ORR為64%、中位DOR為17.5個月。39例初治患者中，ORR為85%、中位DOR尚未達到（NR）。在11例存在基線腦轉移的經(jīng)治患者中，顱內緩解率（CNS-ORR）為91%（n=10/11），全部10例緩解患者的顱內緩解持續(xù)時間（CNS-DOR）≥6個月。

——RET改變的甲狀腺癌患者數(shù)據(jù)：

NEJM上發(fā)表的文章，涉及在3個RET改變的甲狀腺癌療效分析隊列中接受治療的162例患者，包括：連續(xù)入組的前55例接受過卡博替尼（cabozantinib）和/或凡德他尼（vandetanib）治療的RET突變MTC患者、88例先前沒有接受過卡博替尼和/或凡德他尼治療的RET突變MTC患者、19例先前接受過系統(tǒng)治療的RET融合甲狀腺癌患者。所有分析都是在意向性治療的基礎上進行的。

結果顯示：（1）在88例沒有接受過卡博替尼和/或凡德他尼的RET突變MTC患者中，ORR為73%、DOR為22個月；（2）在55例接受過卡博替尼和/或凡德他尼的RET突變MTC患者中，ORR為69%、DOR尚未達到（19.1，NR）；（3）在19例接受過系統(tǒng)治療的RET融合陽性甲狀腺癌患者中，ORR為79%、DOR為18.4個月。

據(jù)估計，RET融合存在于大約2%的非小細胞肺癌（NSCLC）、10-20%的乳頭狀甲狀腺癌（PTC）和其他類型甲狀腺癌、以及其他癌癥（如結直腸癌）亞組中；RET點突變存在于大約60%的甲狀腺髓樣癌（MTC）中。RET融合及RET點突變癌癥主要依賴于RET激酶的激活來維持其增殖和存活，這種依賴性通常被稱為“致癌基因成癮”，使得這類腫瘤對靶向RET的小分子抑制劑高度敏感。

Retevmo是一種強效、口服、高度選擇性、轉染期間重排（RET）激酶抑制劑，用于治療RET異常的癌癥患者。RET基因是一個在轉染過程中發(fā)生重排的原癌基因，并因此而得名，該基因編碼一種細胞膜受體酪氨酸激酶，其異常是多種類型腫瘤的罕見驅動因素。Retevmo旨在抑制天然的RET信號轉導以及預期的獲得性耐藥機制，開發(fā)用于治療腫瘤中攜帶異常的RET激酶的患者。

在美國，F(xiàn)DA之前已授予selpercatinib治療三類患者的突破性藥物資格（BTD），具體為：（1）接受含鉑化療以及一種PD-1或PD-L1腫瘤免疫療法治療后病情進展、需要系統(tǒng)治療（全身治療）的轉移性RET融合陽性NSCLC患者；（2）既往接受治療后病情進展且沒有可接受的替代治療選擇、需要系統(tǒng)治療的RET突變型MTC患者；（3）既往接受其他方案后病情進展且沒有可接受的替代治療方案、需要系統(tǒng)治療的晚期RET融合陽性甲狀腺癌患者。

selpercatinib是Loxo Oncology公司的藥物，禮來在2019年1月以80億美元將Loxo Oncology收購。2019年12月，禮來啟動了selpercatinib的2項驗證性III期試驗：LIBRETTO-431試驗用于治療初治RET融合陽性NSCLC患者，LIBRETTO-531用于治療初治RET突變MTC患者。每項試驗將招募400例患者。

原文出處：New England Journal of Medicine Publishes Phase 1/2 Data for Retevmo™ (selpercatinib) in Advanced RET-Driven Lung and Thyroid Cancers

原標題：全球首個RET激酶抑制劑！禮來“不限癌種”精準腫瘤學藥物Retevmo治療肺癌&甲狀腺癌療效強勁！