文 | 黎元

8月31日，Nature Medicine雜志上發(fā)表了由美國哈佛醫(yī)學院、Ragon研究所、賓夕法尼亞大學Perelman醫(yī)學院等研究機構合作的一項最新研究，論文介紹了一種新的雙特異性CAR-T細胞免疫療法。這種工程化CAR-T細胞能夠減少HIV感染后的病毒血癥，具有增殖力強、可抵抗T細胞耗竭等特點，而且在結合抗逆轉錄病毒療法的情況下可加速對HIV的抑制，減輕組織的病毒負擔。

Jim Riley教授是論文的通訊作者之一，他表示：“相對簡單地改變工程化T細胞的方法會導致T細胞效能和耐用性的巨大變化。這一發(fā)現對于利用工程T細胞抗HIV感染和癌癥具有重要意義。”

來源：Nature Medicine

全球有超過3500萬人感染HIV病毒?，F今，抗逆轉錄病毒療法（ART）已是一種非常有效的療法，但這一療法僅可控制而非治愈艾滋病。阻礙艾滋病治愈的主要障礙是HIV的病毒庫，HIV在感染人體后約4-6周后，就可以完成病毒庫的建立。病毒庫隱藏在被感染細胞的基因組中，儲藏有HIV的基因拷貝。如果中斷抗逆轉錄病毒治療，HIV能夠快速復制新的拷貝，最終導致艾滋病的發(fā)展。此外，藥物的獲取以及終生堅持每日服藥對于許多HIV感染者來說也是一個很大的障礙。因此，研究學者們一直探索著艾滋病功能性治愈的方法。

在這項研究中，研究小組合作設計了一種新的HIV特異性CAR-T細胞，這種新的雙特異性CAR-T細胞含有兩個CAR，同時表達4-1BB/CD3-ζ和CD28/CD3-ζ內域。每個CAR都有一個CD4蛋白，靶向HIV感染的細胞和一個共刺激域，增強了CAR-T細胞的免疫功能。第一個CAR包含的4-1BB共刺激域能激發(fā)細胞的增殖和持久性，第二個CAR包含的CD28共刺激域能增強殺死受感染細胞的能力。

此外，研究人員還為T細胞添加了C34-CXCR4，這種蛋白質可防止HIV附著感染T細胞。最終產生的長效CAR-T細胞能響應HIV感染，有效殺死受感染的細胞，而且自身對HIV感染也具有部分抵抗力。

C34-CXCR4及其對CD4+CAR-T細胞的保護作用（來源：Nature Medicine）

在使用這種雙特異性CAR-T細胞治療感染HIV的小鼠時，研究小組發(fā)現，與未接受治療的動物相比，感染小鼠經雙特異性CAR-T細胞治療后，體內的HIV復制較慢，被HIV感染的細胞更少。并且治療減少了小鼠血液中的病毒數量，CD4+T細胞（HIV的首選靶細胞）也得以保留。另外，當研究人員在HIV感染的小鼠中將雙特異性CAR-T細胞與抗逆轉錄病毒療法結合使用時，更快地抑制了病毒，而且病毒庫比僅用抗逆轉錄病毒療法治療的小鼠更小。

雙特異性CAR-T細胞對HIV復制的控制（來源：Nature Medicine）

“我們相信這一研究支持將CAR-T細胞療法用作一種新工具來靶向HIV病毒庫，實現對艾滋病毒的功能性治愈。”本文通訊作者、哈佛醫(yī)學院教授Todd Allen說道。

參考資料：

1# Davenport, M. P. et al. Functional cure of HIV: the scale of the challenge. Nature Reviews Immunology (2018)

2# Maldini, C.R. et al. Dual CD4-based CAR T cells with distinct costimulatory domains mitigate HIV pathogenesis in vivo. Nature Medicine (2020)

3# Novel Dual CAR T cell immunotherapy holds promise for targeting the HIV reservoir（來源：MedicalXpress）