轉自 | 醫(yī)藥觀瀾

今日，百時美施貴寶（BMS）和bluebird bio公司聯(lián)合宣布向美國FDA重新遞交BCMA CAR-T的上市申請。而在本月中，葛蘭素史克（GSK）開發(fā)的BCMA抗體偶聯(lián)藥物以12：0的投票結果獲得FDA腫瘤學藥物咨詢委員會（ODAC）支持上市。此外，由南京傳奇與強生（Johnson＆Johnson）旗下楊森（Janssen）聯(lián)合開發(fā)的BCMA CAR-T療法，計劃于今年下半年在美國遞交上市申請。這些進展意味著，全球首款BCMA療法呼之欲出。

BCMA是近年來非常熱門的靶點之一，全球研發(fā)管線已超60款，是細胞療法中繼CD19之后第二大最受歡迎的明確靶標。除了領跑的GSK、BMS、南京傳奇/楊森等，一批中國新銳正在異軍突起，由科濟生物、馴鹿醫(yī)療、信達生物、亙喜生物等公司開發(fā)的BCMA靶向療法相繼登上國際舞臺。隨著雙特異性T細胞接合器（BiTE）、CAR-T療法、抗體偶聯(lián)藥物（ADC）等技術的成熟，針對BCMA領域的創(chuàng)新療法，正在為多發(fā)性骨髓瘤（MM）患者的治療帶來范式轉變。

治療MM的理想靶標

B細胞成熟抗原（BCMA），也稱為TNFRSF17或CD269，是腫瘤壞死因子受體（TNFR）超家族的一員。BCMA主要在成熟B淋巴細胞和漿細胞中表達，在其它的正常人體細胞中基本檢測不到。它與配體B細胞活化因子（BAFF）和誘導增殖的配體（APRIL）結合后，可激活NF-κB和JNK兩個信號通路，是維持骨髓瘤細胞生存、分化和成熟的必需生存信號。

▲B細胞成熟過程中的信號通路（圖片來源：參考資料[1]）

與其他如PD-1/PD-L1、PCSK9等熱門靶點相比，BCMA靶向在研療法由于僅關注MM一種疾病而令人印象深刻。這也是BCMA最大的特點之一，在所有MM細胞中表達，是治療MM理想的抗原靶點。

MM是繼非霍奇金淋巴瘤之后，第二常見的血液系統(tǒng)惡性腫瘤。盡管近年來蛋白酶體抑制劑、免疫調節(jié)藥物和CD38靶向抗體取得了重大進展，但幾乎所有患者最終仍會復發(fā)。根據(jù)2019年一篇發(fā)表于Nature Reviews Drug Discovery的綜述文章，它被認為是無法治愈的疾病，5年生存率約為50%，預計到2027年這類藥物的全球市場份額將達到290億美元。顯然，這個領域對新藥的迫切需求遠遠未被滿足。

三種創(chuàng)新療法的優(yōu)勢與局限性

據(jù)統(tǒng)計，目前全球有超過60個針對BCMA靶點的活躍的研發(fā)項目。其中，大多數(shù)為CAR-T細胞療法，其次是雙特異性T細胞接合器（BiTE）和抗體偶聯(lián)藥物（ADC）。不同類型的創(chuàng)新療法都有其潛在的優(yōu)勢和局限性。

CAR-T療法：這類療法通過對患者T細胞在體外進行工程化處理，以表達對BCMA特異的CAR，從而靶向MM細胞。它最明顯的優(yōu)勢在于，修飾后的CAR-T細胞在單次輸注后就能在人體內擴增，這可能給機體帶來針對癌細胞的持久免疫力，意味著患者有望實現(xiàn)一次性給藥并獲得“治愈”。不過它的局限在于前期制造工藝復雜，從患者體內收集細胞到最后回輸通常需要幾周時間。另外一個潛在風險是，患者在接受細胞治療前的預處理——淋巴切除，可能會對細胞療法失敗后的補充療法產生影響。

▲不同BCMA雙特異性抗體（圖片來源：參考資料[2]）

BiTE：目前臨床上開發(fā)的靶向BCMA的雙特異性抗體，大多數(shù)是屬于BiTE。它們一端與BCMA抗原結合，另一端與T細胞表面的CD3受體結合，從而將T細胞募集到腫瘤細胞周圍，進而殺傷腫瘤細胞。這類抗體比傳統(tǒng)抗體小，但具有出色的活性。已開展的臨床試驗顯示，BiTE治療后的不良事件有感染和細胞因子釋放綜合征，不過發(fā)生率和嚴重性均低于CAR-T產品。這類療法的局限在于半衰期比全長抗體短，需要靜脈輸注給藥，同時無法在體內擴增和持續(xù)存在。

ADC：這類療法將抗BCMA抗體與細胞毒性劑連接在一起，通過靶向BCMA將細胞毒性劑特異性送入MM細胞中起到殺傷癌細胞的作用。相比CAR-T療法，ADC不需要從患者身上收集樣本即可生成個性化療法，無需經過復雜的生產和治療方案，更容易放大到商業(yè)化水平。與BiTE類似，它可以誘導針對骨髓瘤細胞的免疫原性應答，這可以幫助促進持久的內源性抗腫瘤活性。不同的是，ADC即使在免疫系統(tǒng)耗盡的情況下也可以誘導細胞死亡，因此在免疫力最弱的患者中也可能提供活性。不過，這類產品的安全性主要取決于所使用的細胞毒性劑，過早釋放毒素將對健康細胞產生影響。

全球兩款產品即將上市

據(jù)悉，全球已有兩款BCMA靶向療法在美國提交新藥上市申請。其中一款為GSK開發(fā)的靶向BCMA的抗體偶聯(lián)藥物belantamab mafodotin，另一款為BMS的靶向BCMA CAR-T療法idecabtagene vicleucel。從近期動態(tài)來看，首款BCMA靶向療法即將到來。

Belantamab mafodotin是GSK重點研發(fā)項目之一，曾獲FDA突破性療法認定。此前，該產品在一項名為DREAMM-2的關鍵性2期臨床試驗中獲得積極結果，并支持GSK于2019年底之前遞交該藥生物制品許可申請（BLA），F(xiàn)DA還在隨后授予其優(yōu)先審評資格。7月14日，GSK宣布FDA腫瘤學藥物咨詢委員會（ODAC）以12-0的投票結果支持候選藥在治療復發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤患者時，獲益超過風險。

值得一提的是，該產品已于今年5月在中國獲得臨床試驗默示許可，適應癥為：聯(lián)合硼替佐米和地塞米松，用于治療至少接受過一種既往治療的多發(fā)性骨髓瘤成人患者。

▲靶向BCMA的ADC（圖片來源：參考資料[2]）

Idecabtagene vicleucel（ide-cel，又名bb2121）是由BMS和bluebird bio聯(lián)合開發(fā)的靶向BCMA的CAR-T療法。今日，兩家公司重新遞交上市申請，以解決2020年3月初始BLA提交后FDA在2020年5月提出的未滿足的監(jiān)管要求。該申請基于一項名為KarMMa的關鍵性單臂、開放標簽2期試驗的積極結果，在總計128名能夠評估療效的患者中ORR達到73.4%，完全緩解率（CR）達31.3%。若順利獲批，idecabtagene vicleucel有望成為首款靶向BCMA的CAR-T療法。

南京傳奇、科濟生物等中國公司異軍突起

在中國，BCMA靶向療法在也受到許多生物醫(yī)藥公司和科研機構的追捧，且大多聚焦于CAR-T療法。據(jù)不完全統(tǒng)計，已有超10款靶向BCMA的CAR-T療法處于臨床開發(fā)階段。其中，來自南京傳奇、科濟生物、馴鹿醫(yī)療/信達生物、亙喜生物、西比曼生物等公司的BCMA靶向療法，均曾登上美國血液學會（ASH）年會，它們憑借優(yōu)異的早期臨床數(shù)據(jù)備受行業(yè)矚目。

南京傳奇：該公司與楊森聯(lián)合開發(fā)了一款靶向BCMA的CAR-T療法JNJ-4528（LCAR-B38M）。此前，該產品憑借優(yōu)異的數(shù)據(jù)已在多場國際性會議中亮相，并在美國獲得突破性療法認定。根據(jù)JNJ-4528最新數(shù)據(jù)，在維持客觀緩解率100%的同時，在接受治療的29名患者中，25名患者達到完全緩解。目前，該產品治療中國復發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤受試者的單臂2期開放性研究正在進行中。根據(jù)南京傳奇招股書，該產品將于今年下半年在美國遞交上市申請。

科濟生物：CT053是科濟生物開發(fā)的一款全人BCMA CAR-T細胞產品，曾獲FDA授予的再生醫(yī)學先進療法（RMAT）資格、孤兒藥資格，EMA授予的優(yōu)先藥物資格（PRIME）和孤兒藥資格。根據(jù)科濟生物在2019年ASH年會展示的數(shù)據(jù)，24例復發(fā)/難治多發(fā)性骨髓瘤患者接受CT053治療，受試者最早在CT053輸注后2-4周后就可能達到部分緩解及以上療效，ORR達到87.5%，完全緩解率為79.2%，中位PFS為16.6個月。目前，該產品在美國和加拿大的注冊臨床研究已啟動。

▲BCMA CAR-T療法（圖片來源：參考資料[2]）

馴鹿醫(yī)療/信達生物：兩家公司共同開發(fā)了一款全人源BCMA CAR-T（IBI326），它的開發(fā)以慢病毒為基因載體轉染自體T細胞。早期研究顯示，該產品具有強有力和快速的療效，并有突出的應答持久性。根據(jù)2019年ASH年會上公布的數(shù)據(jù)，該產品治療復發(fā)/難治性MM患者，在可評估的患者（17例）中ORR達100%，70.6%達到完全緩解，88.2%的患者獲得非常好的部分緩解（VGPR）或更好的療效。目前，該產品正在中國開展1b/2期臨床試驗。

亙喜生物：Dual CAR-BCMA-19（GC012）是該公司開發(fā)的一款研究性CAR-T細胞療法，通過在同一個T細胞上表達雙抗體靶向BCMA和CD19抗原，治療BCMA陽性或/和CD19陽性的復發(fā)/難治MM患者。體內和體外實驗結果均證明，該產品能有效清除MM腫瘤細胞。首次人體試驗表明其具有良好的安全性和響應率。這一研究結果曾在2019年ASH年會上公布。值得一提的是，亙喜生物還將FasTCAR™技術成功應用于Dual CAR-BCMA-19，有望增強人體內T細胞的增殖能力、提高腫瘤殺傷和組織遷移的能力。

西比曼生物：該公司開發(fā)的靶向BCMA的CAR-T療法C-CAR008，將靶向BMCA的抗體片段與CD3ζ/4-1BB信號域融合，體外和體內試驗中已經證明它能夠有效清除BCMA陽性腫瘤細胞。該產品的初步試驗結果已于去年在ASH年會上公布，在治療復發(fā)/難治性MM的1期劑量遞增試驗中，有5名療效可評估的患者在接受治療2周后癥狀就開始改善，在接受治療4周后，1名患者達到完全緩解，3名患者達到非常好部分緩解。

此外，恒潤達生的抗人BCMA T細胞注射液已在中國獲得臨床默示許可，用于治療BCMA陽性的復發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤。藝妙神州在研產品IM21是靶向BCMA的嵌合抗原受體T細胞注射液，目前處于探索性臨床研究階段。另外，先聲藥業(yè)也正在布局這一領域，其以BCMA為靶點的CAR-T細胞治療產品計劃在2020年啟動1期研究。

機遇和挑戰(zhàn)并存

盡管大多數(shù)的BCMA靶向療法主要在復發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤（RRMM）人群中進行研究，不過目前所觀察到的優(yōu)異臨床數(shù)據(jù)表明，如果將這些療法作為MM患者較早的治療方案，可能對多發(fā)性骨髓瘤的治療范例產生變革性的影響。

不過這個該領域還有許多未知有待解決。如包括BCMA靶向藥物在內的靶向免疫療法，可能會受到抗原逃逸機制的影響。如何將各種靶向BCMA的藥物與其他不同作用機制的藥物聯(lián)合，以達到最佳效果。另外，對于臨床需求未得到滿足的患者（例如MM高?；颊撸昀象w弱的患者或腎衰竭患者）的BCMA靶向治療，也有必要做進一步評估。

參考文獻：

[1]Mackay F, Browning JL. BAFF: a fundamental survival factor for B cells. Nat Rev Immunol. 2002;2(7):465-475. doi:10.1038/nri844

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[3]The BCMA bonanza. Retrieved Jul 13，2019, from https://www.nature.com/articles/d41573-019-00105-9

[4]Mackay F, Schneider P, Rennert P, Browning J. BAFF AND APRIL: a tutorial on B cell survival. Annu Rev Immunol. 2003;21:231-264.

[5] Bristol Myers Squibb and bluebird bio Announce Submission of Biologics License Application (BLA) to FDA for Idecabtagene Vicleucel (Ide-cel, bb2121) for Adults with Relapsed and Refractory Multiple Myeloma. Retrieved July 29, 2020, from https://www.businesswire.com/news/home/20200729005776/en

[6]公開信息及各公司官網(wǎng)