昨日，康希諾生物公司（CanSino Biologics）/中國工程院陳薇院士團隊，牛津大學/阿斯利康（AstraZeneca）公司，和輝瑞（Pfizer）/BioNTech公司都公布了各自新冠疫苗開發(fā)項目的最新結(jié)果。這些公布的臨床試驗結(jié)果中，除了針對新冠病毒抗原的中和抗體以外，三個研究團隊都不約而同地公布了疫苗引發(fā)的T細胞免疫反應結(jié)果。

提到對新冠病毒的免疫反應，我們聽到得比較多的是針對新冠病毒的抗體和中和抗體。這些抗體在以前公布的動物實驗研究和1期臨床試驗中作為衡量疫苗免疫原性的常用指標。檢測人體中針對新冠病毒的抗體也是血清學檢測的基本原理。然而疫苗引發(fā)的T細胞免疫反應則被較少提及。

那么，T細胞免疫反應是什么？臨床試驗中提到的CD8陽性T細胞反應有什么作用？Th1和Th2免疫反應又有什么區(qū)別？它們在預防新冠病毒感染方面又起到什么樣的作用？今天藥明康德內(nèi)容團隊將結(jié)合公開資料，介紹疫苗產(chǎn)生的抗體和T細胞免疫反應以及它們在提高人體對未來感染防護能力方面的作用。

藥明康德內(nèi)容團隊制圖

抗體免疫反應（體液免疫反應）

預防性疫苗的目的是通過激發(fā)基于細胞或者分子的效應機制，來迅速控制病原體的復制，或者讓它們產(chǎn)生毒性的成份失活。而人體的免疫反應本身包含了多種效應機制。其中，通過B淋巴細胞產(chǎn)生的抗體能夠特異性結(jié)合病原體產(chǎn)生的毒素或者抗原，幫助清除細胞外的病原體。這一免疫反應通常稱為體液免疫反應（humoral immunity）?？贵w預防和減弱病原體感染的方式包括：

與病原體毒素的酶活性位點結(jié)合，或防止其擴散。

防止病毒與細胞結(jié)合和進入細胞，從而中和病毒的復制（目前多款與新冠病毒刺突蛋白相結(jié)合的抗體就能夠起到這一作用）。

增強巨噬細胞和中性粒細胞對病原體的吞噬。

激活補體級聯(lián)反應系統(tǒng)。

T細胞免疫反應

除了體液免疫反應以外，疫苗激活的T細胞免疫反應同樣重要。T細胞的免疫反應可以分為兩大類，包括CD8陽性T細胞反應和CD4陽性T細胞反應。

CD8陽性T細胞不能預防感染，但是它能夠幫助減弱、控制和清除細胞內(nèi)的病原體。它的作用方式包括：

直接殺死受到感染的細胞。

通過釋放抗菌的細胞因子間接殺死受到感染的細胞。

而CD4陽性T細胞的反應雖然不能夠預防感染，但是它們可以通過多種方式幫助細胞外和細胞內(nèi)病原體的清除，CD4陽性T細胞包括多種亞型，它們的功能包括：

濾泡輔助型T細胞（follicular T-helper cells, Tfh）主要產(chǎn)生白介素-21（IL-21），它的作用是幫助B細胞產(chǎn)生抗體。

輔助型T細胞1（Th1）能夠生產(chǎn)干擾素γ（interferon-γ），腫瘤壞死因子（TNF），IL-2等細胞因子。它們的主要作用是防護細胞內(nèi)病原體，包括病毒和結(jié)核分枝桿菌。

輔助型T細胞2（Th2）則主要生產(chǎn)IL-4，IL-5和IL-13，對細胞外病原體（包括細菌）產(chǎn)生防護作用。

▲T細胞免疫反應示意圖（圖片來源：參考資料[1]）

抗體免疫反應和T細胞免疫反應在防護新冠病毒感染方面的意義

那么，了解人體的抗體免疫反應和T細胞免疫反應作用方式的不同對開發(fā)預防新冠病毒感染的疫苗有什么意義？

在討論一款新冠病毒疫苗時，我們經(jīng)常會問這款疫苗有效么？什么是一款“有效”的疫苗？有效的定義和抗體免疫反應，以及T細胞免疫反應息息相關(guān)。一種“有效”的定義稱為消除性免疫（sterilizing immunity），這種免疫狀態(tài)能夠讓接種過疫苗的患者或者動物對病毒達到完全免疫，他們不會表現(xiàn)出疾病癥狀，而且病毒在體內(nèi)也無法存活和傳播。這是一款疫苗的理想目標，它需要疫苗能夠激發(fā)高水平的特異性抗體免疫反應，產(chǎn)生足夠的抗體在病毒尚未感染細胞之前就將它們消滅。

而另一種“有效”的定義則是疫苗激發(fā)的免疫反應雖然不足以完全防止病毒感染細胞，但是在病毒感染細胞之后能夠迅速將它們消滅，大幅度減輕接種人群的疾病癥狀。這時疫苗激發(fā)的抗體免疫反應可能不是很高，但是抗體免疫反應與T細胞免疫反應的結(jié)合，能夠迅速殺死受到感染的細胞和細胞內(nèi)的病毒。

昨日發(fā)布最新臨床結(jié)果的3款在研新冠病毒疫苗都在激發(fā)中和抗體反應之外，激發(fā)了CD8陽性T細胞免疫反應。輝瑞（Pfizer）/BioNTech公司的臨床試驗報告中還描述了特異性CD4陽性T細胞免疫反應。鑒于CD8陽性T細胞在消滅被病毒感染的細胞和細胞內(nèi)病毒中的重要作用，以及CD4陽性T細胞在輔助B細胞成熟和CD8陽性T細胞功能方面的協(xié)助作用。能夠激發(fā)針對新冠病毒的T細胞免疫反應對控制疾病嚴重程度來說，是一個好兆頭。已有的科學研究顯示，有些無癥狀COVID-19感染者雖然沒有明顯的抗體免疫反應，但是體內(nèi)存在針對新冠病毒的記憶T細胞。

誠然，目前臨床試驗結(jié)果中檢測到的中和抗體水平和T細胞免疫反應水平都尚且不能與對新冠病毒感染的保護能力劃等號。我們?nèi)匀恍枰笮团R床試驗，驗證這些在研疫苗保護人們不受新冠病毒感染，或者減弱COVID-19患者癥狀的能力。我們期待新冠病毒的在研疫苗在3期臨床試驗中早日傳來好消息。

參考資料：

[1] Vaccine Immunology. Retrieved July 21, 2020, from https://www.who.int/immunization/documents/Elsevier_Vaccine_immunology.pdf

[2] T cells found in COVID-19 patients ‘bode well’ for long-term immunity. Retrieved July 21, 2020, from https://www.sciencemag.org/news/2020/05/t-cells-found-covid-19-patients-bode-well-long-term-immunity

[3] T helper cell. Retrieved July 21, 2020, from https://en.wikipedia.org/wiki/T_helper_cell#Th1/Th2_model